【正文】 物篩選活 性數(shù)據(jù)的計算機處理技術 傳統(tǒng)的藥物篩選方法是采用藥理學的實驗方法 ,通過體內、體外的多種實驗方法 ,評價藥用樣品的藥理活性。組合生物催化是將生物催化和組合化學結合起來，即從某一先導化合物出發(fā)，用酶催化或微生物轉化方法產(chǎn)生化合物庫。 ? 組 合化學和組合生物催化新技術 目前組合化學發(fā)展的一種趨勢是和合理藥物設計相結合，通過分子模擬和理論計算方法合理地設計化合物庫，增加庫中化合物的多樣性。計算機輔助藥物設計的另一種重要策略和方法是虛擬藥物篩選。生物信息學還可用于藥物作用機制、藥物代謝動力學以及藥物毒性的研究。人類基因組計劃和蛋白質計劃的開展，為生物醫(yī)藥研究提供了豐富的生物學信息。 ? 結構生物學、生物信息學和藥物分子設計 結構生物學是從分子生物學和生物化學中分離出來的一門新興學科，其主要方向是利用X 射線衍射晶體學方法、多維核磁共振方法和電鏡技術測定生物大分子的三維結構，為從原子和分子結構水平上研究生物大分子的結構與功能的關系、生物大分子 大分子和生物小分子 小分子間的相互作用奠定基礎。近 20 年來，許多藥物作用的受體已被分離、純化，一些基因的功能及相關調控物質被相繼闡明，這就使得許多在生命活動中發(fā)揮重要作用的生物大分子可以直接成為大規(guī)模藥物篩選的新模型，使得藥物篩選模型從傳統(tǒng)的整體動物、器官和組織水平發(fā)展到細胞和分子水平。隨著人類基因組、蛋白質組和生物芯片等研究的進展，大量與疾病相關基因將被發(fā)現(xiàn)，據(jù)預測，到 2020 年藥物作用 的靶標分子可能急劇增加到 5000 種，創(chuàng)新藥物研究將具有廣闊的前景。新的藥物作用靶點一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。這些研究進展和綜合集成，將對創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)產(chǎn)生長遠的、決定性的影響。二是一些新興學科越來越多地滲入到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究中。從組合化學庫中尋找有作用或有效化合物，則使用組合化學庫的群集篩選（ mass screening of binatorial chemistry）等。利用傳統(tǒng)藥物化學手段合成化合物進行構效優(yōu)化評價，使用經(jīng)驗式重復篩選法（ trial and error empirical screening） 。 (3) 藥物篩先大量應用現(xiàn)代科學技術，如大分子結構測定技術、生物技術、組合化學技術 、天然生物分離提純技術、藥物合理設計技術、生化及分子藥理學技術以及電子計算機自動化技術等。每一階段篩選方法和指標也不盡相同，這種不同既體現(xiàn)在工作效率上，也體現(xiàn)在研究內容上。 具有 如下的特點和規(guī)律： (1) 藥物篩選自始至終是一個綜合學科反復研究的過程，需要不同學科的人員，如化學家、藥理學家、分子生物學家等協(xié)調共事。隨著科學技術的發(fā)展，這種篩選越來越顯示出其局限性，例如，它不適于高效率篩選大量化合物，尤其不適于微量化合物的篩選，像組合化學庫根本無法用這種辦法篩選。傳統(tǒng)的或經(jīng)典的藥物篩選常常使用藥效學指標，或者 與藥效學指標相混同，形成藥物篩選就是藥效學初步評價的模式，從其結果中以直接推測其治療領域。 從概念上講，現(xiàn)代藥物篩選是發(fā)現(xiàn)有活性的化學物質。例如，國外已有專門從事藥物篩選的公司進行合同或商業(yè)服務，還有專門公司研制生產(chǎn)和供應藥物篩選用的裝盒，包括受體、放射性配體和緩沖液等。因此，新藥研制機構，特別是制藥產(chǎn)業(yè) ，紛紛將熱情和注意力，傾注在新藥發(fā)現(xiàn)過程上，在新藥篩選上投入大量人力、財力，并大量使用現(xiàn)代新技術。企圖從這幾個發(fā)展階段上縮短周期，加快新藥上市的速度是很困難的。 （ 2） 新藥篩選 篩選雖然不是 發(fā)現(xiàn)新藥的唯一途徑，但是對創(chuàng)新藥物來講，篩選是必不可少的手段和途徑，特別是當代創(chuàng)新藥研究競爭十分劇烈，其中競爭的焦點就在于新藥篩選，低耗、高效率篩選出新藥是問題的核心，其目標是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程。例如，能有效地控制精神分裂癥患者癥狀的第一個抗精神病藥－氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，不但極大地推動了現(xiàn)代抗精神病藥的發(fā)展，而且翻開了現(xiàn)代精神藥理學發(fā)展的新一頁。即在臨床治療學中依靠經(jīng)驗積累發(fā)現(xiàn)新藥，這一過程至今仍在持續(xù)，利用傳統(tǒng)藥物（包括中草藥）治療病癥，即是臨床治療學的需要，也是新藥發(fā)現(xiàn)的過程。古代在我國有神農(nóng)嘗百草，其他國家或民族也有類似的傳說。 ◇ 中國醫(yī)學科學院藥物研究所國家藥物篩選中心實現(xiàn)了高通量藥物篩選活性數(shù)據(jù)的計算機處理，明確了處理藥物篩選活性數(shù)據(jù)的著眼點及一般過程，為提高數(shù)據(jù)處理的效率、增加其科學性提供了一條切實可行的措施。近年雖開始加強藥物篩選工作，研究建立了一些新的篩選模型，但因缺乏新化合物的累積，供篩樣品太少，短期內難見成效，這種矛盾還將會隨時間的推移和研究水平的提高而更加突出，成為制約我國新藥創(chuàng)制工作的“瓶頸”。 對大量化合 物進行篩選，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的先導化合物是研究開發(fā)新藥的源頭。 1 第六章 計算機在藥物研究中的應用 ? 計算機在新藥開發(fā)中的應用 ? 計算機在中藥方劑研究中的應用 ? 藥物信息數(shù)據(jù)庫的建設 一、 計算機在新藥開發(fā)中的應用 近年，一方面隨著世界技術革命的突飛猛進，分子生物學、細胞生物學、生物工程、組合化學、超微量分離分析技術和藥物分子設計、計算機科學等學科的迅速發(fā)展，為尋找新藥提供了新的作用靶點、新的作用機制、新的技術方法，使藥物研究領域出現(xiàn)了嶄新的面貌；另一方面，隨著國際藥品市場競爭的日趨激化，許多跨國制藥集團加強國際合作，強強聯(lián)合、重組聯(lián)合，進一步強化了新藥研究開發(fā)的力度，投入新藥研究開 發(fā)的費用增至銷售額的15%～ 20 %，組織龐大的科技隊伍，不斷擴大研究領域，將生物醫(yī)學基礎學科研究出現(xiàn)的新理論、新技術迅速運用到新藥研究之中，如定向設計各種靶分子，研究成功了受體的阻滯劑和興奮劑、酶的抑制劑與激活劑以及通道的阻滯劑等一系列新藥，在當今發(fā)現(xiàn)新藥越來越困難的情況下，使世界每年首次上市的新藥仍能保持在 40～ 50 個左右， 2020 年上市新藥 25 個。我國雖在實施藥品專利與行政保護后，重視與加強了創(chuàng)新藥物的研制，但力度太小，投入太少，短期內難見成效， 90 年代上市新藥僅有 2 個，所占世界份額極低。由于我國長期以仿制國外藥品為主，不重視新藥篩選及相關基礎研究，篩選模型落后，技術方法陳舊，但近年，已建立了上海藥物研究所和北大藥物研究中心為核心的藥物篩選中心。但不少單位應用計算機輔助設計技術設計出一批有開發(fā)前景的新結構化合物，如： ◇ 上海藥物所現(xiàn) 已具有用于分子模擬和藥物設計的完整軟、硬件，并已在抗菌藥物氧氟沙星類似物、抗老年性癡呆藥物石杉堿甲類似物、多巴胺受體阻滯劑及凝血酶抑制劑等藥物的分子設計方面取得了重要階段性成果。 2 新藥開發(fā)的途徑 （ 1） 臨床發(fā)現(xiàn) 臨床發(fā)現(xiàn)新藥帶有明顯的時代色彩。民族傳統(tǒng)藥物學都是在 臨床使用中形成的。 從臨床上發(fā)現(xiàn)新藥，雖然有很大的偶然性（ serendipity），但對新藥研究常常有很大的推動作用。又如，抗焦慮劑丁螺環(huán)酮的臨床發(fā)現(xiàn)，為選擇性抗焦慮劑的發(fā)展提供了新的方向和領域。一項統(tǒng)計數(shù)字表明，發(fā)現(xiàn)一個新藥后，臨床前藥理、毒理學研究平均需要 年，臨床試驗平均需要６年，審批上市平均需要 年，三者相加平均 12 年。這幾個階段周期幅度，不但受新藥研究規(guī)律所制約，也受藥品審批管理法規(guī)要求的限制。其結果不但促使新藥篩選迅速成長為學術專業(yè)，也使其發(fā)展成為一種產(chǎn)業(yè)。供篩選用的自動化、半自動化的儀器設備以及管理和數(shù)據(jù)處理用的計算機軟件等均有商品供應。這點與傳統(tǒng)的藥物篩選概念有很大區(qū)別。這種篩選概念和模式在歷史上曾發(fā)揮巨大作用。又如很多疾病沒有適合的動物模型，無法用藥效學指標篩選，限制了新藥發(fā) 3 展研究的領域等。 (2) 新藥發(fā)現(xiàn)研 究過程，大致可分為導向化合物發(fā)現(xiàn)、同系物評篩后的專利化合物和構效關系研究優(yōu)化出候選化合物等三個發(fā)展階段。例如導向化合物篩選中的目的在于發(fā)現(xiàn)有活性物質，具體方法應適合大規(guī)模、高通量的篩選，絕大多數(shù)均采用體外試驗指標；專利化合物研究階段應更多考慮符合專利申報的要求；確定候選藥物時，就要考慮藥物的組織選擇性、治療領域等，應安排整體動物或疾病的動物模型的評價。 (4) 為了提高新藥發(fā)現(xiàn)的機率，根據(jù)化合物的來源和性質，綜合應用不同的篩選手段，例如，從自然資源中或已有的化學庫（包括組合化學庫）篩選導向化合物，使用隨機篩選法（ random screening） 。靶標藥物的評價則使用藥物合理設計與篩選（ rational design and screening） 。 近年來，國際上創(chuàng)新藥物