【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 可以大幅度提高藥物設(shè)計(jì)的有效性。 化合物結(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)性分析不僅有利于藥物的設(shè)計(jì)，還可直接用于藥物的發(fā)現(xiàn)，成為化合物藥物活性的計(jì)算機(jī)篩選的一個(gè)方法。高通量藥物篩選化合物結(jié)構(gòu)與生物活性分析表明，具有相同作用原理且呈現(xiàn)出生物活性的化合物具有結(jié)構(gòu)上的共同點(diǎn)，把 具有這一共同點(diǎn)的化合物歸為一簇，稱為呈簇性分析 (cluster assay)。利用簇的特點(diǎn)篩選自有的化合物庫或商用化合物庫，可以發(fā)現(xiàn)具有更好活性的化合物，從而加快藥物的發(fā)現(xiàn)過程。 目前超高通量篩選技術(shù) (UHTS)正逐步取代 HTS。 UHTS 技術(shù)從原來 96 孔板或 384 孔板檢測(cè)改為 1?536 孔板，篩選速度提高數(shù)倍，另外由于材料試劑消耗的下降，使總的篩選成本降為HTS 的 1/30，因而是一個(gè)大有前途的技術(shù)，這一技術(shù)在天然產(chǎn)物的研究及先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中也將起到重要作用。 8 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（ CADD） 隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的 飛速發(fā)展，藥物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)也開始從主要靠 運(yùn)氣 和大量合成工作隨機(jī)發(fā)現(xiàn)藥物向利用計(jì)算機(jī)有目的的、合理的設(shè)計(jì)藥物的方向發(fā)展。 CADD 的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)，減少把藥物推向市場(chǎng)前所耗費(fèi)的大量時(shí)間和資源。 傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)和合成方法都具有一定的隨機(jī)性和盲目性，缺乏應(yīng)有的合理性。但是，隨著功能基因組和結(jié)構(gòu)基因組研究的快速進(jìn)展以及人們對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)理在分子水平上認(rèn)識(shí)程度的不斷深入，與重大疾病相關(guān)的生物靶標(biāo)分子被不斷發(fā)現(xiàn)；此外，越來越多的靶標(biāo)分子的三維分子結(jié)構(gòu)被測(cè)定并成為 藥物開發(fā)的新靶標(biāo)。生物學(xué)的這些最新進(jìn)展為計(jì)算機(jī)輔助的定向、合理藥物分子設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。 為了開展計(jì)算機(jī)藥物分子設(shè)計(jì)，微芯生物已擁有大型 SUN 數(shù)據(jù)庫服務(wù)器、 SGI 藥物設(shè)計(jì)工作站和專用于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的全套軟件和數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。研發(fā)人員在藥物分子設(shè)計(jì)方面具有較為豐富的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。 計(jì)算化學(xué)（ Computational Chemistry）在藥物研發(fā)中的作用顯得日益重要，已成為國(guó)際上藥物研發(fā)不可或缺的重要組成部分。通過采用分子對(duì)接、構(gòu)效關(guān)系、分子類藥性和多樣性、虛擬篩選等方法進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，可為化學(xué)家提供大 量可合成的、可開發(fā)成藥物的幾率高的化合物結(jié)構(gòu)。一旦所設(shè)計(jì)的化合物的生物活性在篩選模型中得到確認(rèn)，可以利用計(jì)算化學(xué)方法對(duì)此先導(dǎo)藥物分子作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)。我們知道，藥物分子的活性除了取決于其基本活性結(jié)構(gòu)以外，還受到取代基的種類、位置、大小、電負(fù)性、親脂性等因素的影響，有時(shí)，取代基直接影響藥物的作用機(jī)制和臨床毒副作用。因此，在藥物研發(fā)過程中，一旦找到行之有效的先導(dǎo)化合物以后，還必須花費(fèi)大量的時(shí)間來對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成取代基種類和位置各異的許多類似化合物，以便找到藥效最佳、副作用最小的目標(biāo)藥物分子 ，從而達(dá)到減少藥物合成的盲目性、提高成功率、降低開發(fā)費(fèi)用的目的。 通過計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出的化合物結(jié)構(gòu)可采用常規(guī)的化學(xué)合成方法合成或采用組合化學(xué)方法進(jìn)行并行自動(dòng)合成。 舉例： 中國(guó)科學(xué)院上海藥物所在成功地表達(dá)出 SARS病毒的 E蛋白、 N蛋白和 3CL蛋白水解酶后，利用 InsightII 分子模擬軟件所提供的生物信息學(xué)方法，對(duì) SARS病毒的 3CL蛋白水解酶的同源性進(jìn)行了分析，進(jìn)而利用 InsightII軟件對(duì) 3CL蛋白水解酶的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了成功的同源建模，并根據(jù)所模建的三維結(jié)構(gòu)對(duì) 3CL蛋白水解酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行分析，獲得了作為 9 抗 SARS藥物作用靶點(diǎn)的 3CL蛋白水解酶的詳細(xì)信息，為下一步進(jìn)行抗 SARS藥物的虛擬篩選，盡快找到有效藥物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。之后，上海藥物所利用藥物虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的抗 SARS活性的潛在藥物，證明了利用 InsightII所模建的 3CL蛋白水解酶的三維結(jié)構(gòu)的合理性及所預(yù)測(cè)活性位點(diǎn)的正確性。 在成功地鎖定了抗 SARS病毒藥物的作用靶點(diǎn)并揭示了 SARS病毒感染途徑和作用機(jī)理之后，上海藥物所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ DDDC）利用 MDL公司提供的 藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫（ MDDR） 、 綜合醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫（ CMC） 、由上海藥物所和 創(chuàng)騰科技合作開發(fā) 中國(guó)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（ CNPD） ，以及上海藥物所的自有數(shù)據(jù)庫，組成了包括數(shù)十萬個(gè)化合物的抗 SARS藥物虛擬篩選數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并利用這一系統(tǒng)在擁有 64個(gè) CPU的 SGI超級(jí)計(jì)算服務(wù)器上，針對(duì) SARS病毒靶點(diǎn)和作用機(jī)理進(jìn)行了大規(guī)模的抗 SARS藥物的虛擬篩選，找到了上百個(gè)具有潛在抗 SARS活性的化合物。經(jīng)過 DDDC專家的認(rèn)真分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在不到一個(gè)月的時(shí)間里，發(fā)現(xiàn)了 19個(gè)有抗 SARS活性的潛在藥物。 上海藥物所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ DDDC）負(fù)責(zé)人蔣華良教授在評(píng)價(jià)分子模擬軟件和化學(xué)信息系統(tǒng)在研究抗 SARS所起的作用時(shí)表示： InsighII分子模擬軟件幫助我們?cè)诤芏痰臅r(shí)間里鎖定了抗 SARS藥物的作用靶點(diǎn)。 InsightII分子模擬軟件還幫助我們了解到人類 CD13蛋白可能是 SARS冠狀病毒 S蛋白的一個(gè)作用靶點(diǎn)，它們之間的相互作用可能是 SARS病毒感染的途徑之一。在其后所進(jìn)行的生物物理和分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了我們利用分子模擬技術(shù)所預(yù)測(cè)的結(jié)果的正確性。 InsighII 軟件在抗 SARS藥物研究中的作用是顯而易見的。 MDL公司的 MDDR和 CMC數(shù)據(jù)庫擁有大量的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和豐富的生物活性數(shù)據(jù)，使得我 們針對(duì) SARS這一突發(fā)事件，能夠高效率地找出具有抗 SARS活性的潛在藥物。一個(gè)有戰(zhàn)斗力的集體，加上先進(jìn)的軟硬件設(shè)備和實(shí)驗(yàn)手段，使我們?cè)谝粋€(gè)月的時(shí)間里，走過了從基因到發(fā)現(xiàn)潛在藥物的路程，其中 MDL藥物數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)所起的作用是關(guān)鍵的。 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ ）是一個(gè)以基因信息和蛋白結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，以藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)合成和現(xiàn)代生物技術(shù)為主要研究手段的創(chuàng)新藥物研發(fā)中心。 DDDC成立于 2020年，現(xiàn)任中心主任為中國(guó)青年科學(xué)家獎(jiǎng)獲得者、博士生導(dǎo)師蔣華良研究員。 10 中 國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ DDDC）除了擁有大量先進(jìn)的用于分子生物學(xué)和藥物研究的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，以及 SGI（ 64個(gè) CPU）和國(guó)產(chǎn) 神威 高性能計(jì)算機(jī)之外，還擁有最先進(jìn)的分子模擬和藥物設(shè)計(jì)軟件，如： InsightII, Catalyst, TOPKAT, Sybyl 和DOCK等。此外， DDDC還利用 MDL公司所提供的 藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫（ MDDR） 、 綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫（ CMC） 、 化合物篩選數(shù)據(jù)庫（ ACDSC） 和自主開發(fā)的 中國(guó)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（ CNPD） 等數(shù)據(jù)庫建立了超過 250萬個(gè)化 合物的大型藥物虛擬篩選數(shù)據(jù)系統(tǒng)。在抗 SARS科研攻關(guān)中， DDDC參加了抗 SARS藥物研究，開展了探索 SARS病毒的致病機(jī)理、藥物設(shè)計(jì)、虛擬篩選和分子水平篩選的工作。 DDDC所擁有的先進(jìn)的軟硬件及實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，保證了其在SARS的致病機(jī)理和抗 SARS藥物研究的領(lǐng)先地位。 二、 計(jì)算機(jī)在中藥方劑研究中的應(yīng)用 聚類分析法分析中藥成分 中成藥成分分析是一件艱巨且復(fù)雜的工作 ,文獻(xiàn)中多以薄層層析法作為分析手段 ,雖然此法有成本低和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn) ,但在實(shí)際應(yīng)用上仍有不少限制。例如須要掌握不同藥材的指標(biāo)成分 ,并要取得有關(guān)對(duì)照品作 分析之用 。另外 ,提取過程及層析分析系統(tǒng)會(huì)因不同的指標(biāo)成分而有所不同 。再者 ,一般中成藥都由好幾種藥材合制而成 ,令其成分提取和分析更加復(fù)雜。因此 ,若要采用薄層層析法對(duì) 4000 種中成藥進(jìn)行成分分析 ,將會(huì)是一件非?；ㄙM(fèi)人力和時(shí)間的工作。 聚類分析法本身是一種屬于無監(jiān)督學(xué)習(xí)系統(tǒng)的化學(xué)模式識(shí)別方法 ,在特征空間中直接尋找點(diǎn)群或其他可識(shí)別的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu) ,進(jìn)行樣本的歸類。此法亦曾應(yīng)用于藥材的鑒別和分類 ,應(yīng)用于中成藥成分分析，首先要選取合適的方法去提取藥材的特征數(shù)據(jù) ,以多維特征空間表達(dá)出來 ,再把中成藥樣本所得數(shù)據(jù)投影到這個(gè)特征空 間上 ,根據(jù)點(diǎn)群的分布進(jìn)行歸類。 在同一萃取及氣相色譜條件下 ,本法觀察所得不同藥材會(huì)得到不同特征色譜圖 ,其數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)可滿足聚類分析的要求 ,分析程序如下 :把有ｍ個(gè)色譜峰的目標(biāo)藥材色譜圖表達(dá)于一個(gè)ｍ維特征空間 ,然后把能與藥材色譜峰配對(duì)的中成藥色譜峰投影到這ｍ維特征空間上 ,配對(duì)的準(zhǔn)則是看中成藥色譜峰的保留時(shí)間是否介于某目標(biāo)藥材色譜峰的保留時(shí)間加減 1%的范圍內(nèi)。如此重復(fù)分析不同的中成