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正文內(nèi)容

20xx年醫(yī)學(xué)專題—化藥仿制藥制劑質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究審評(píng)常見問題及案例分析(參考版)

2024-11-19 04:18本頁面
  

【正文】 考察指 標(biāo)設(shè)計(jì) 不合理第一百一十三 頁 ,共一百一十三 頁 。即使 (j237。 0123口服溶液 劑 口服混 懸劑 口服乳 劑 。ng)總結(jié)化 藥 仿制 藥 制 劑質(zhì) 量研究和 穩(wěn) 定性研究 審評(píng) 常 見問題 及案例分析。內(nèi)容 (n232。njiū)技術(shù)指導(dǎo)原則 (修訂 ) ChP2024年版四部 9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 (354356)WHO、國內(nèi)外藥典等總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告 (2024年第 51號(hào) );總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求 (試行 )的通告 (2024年第 80號(hào)文 );ICH、 WHO、 FDA、 CFDA等發(fā)布的指導(dǎo)原則等。njiū)的技術(shù)指導(dǎo)原則》《已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究 (y225。)FDA (June 2024), Guidance for Industry ANDAS: Stabinty Testing of Drug Substances and Products” FDA: Questions and answers—2024Guidance for Industry, ANDAS: Impurities in Drug Substances, Chemistry Manufacturing, and Controls Information ANDAS: Impurities in Drug Products FDA, Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms EMA, Note for Guidance on the Investigation of Bioavallability and Bioequivalence 第一百一十一 頁 ,共一百一十三 頁 。參考文獻(xiàn) ICHQ系列 (x236。n)舉例 2:時(shí)間重合舉例 3:采集時(shí)間交叉以及進(jìn)樣量與擬定標(biāo)準(zhǔn)不一致的現(xiàn)象。放置 2天,取樣檢測存在問題:未進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn);考察指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理第一百零九 頁 ,共一百一十三 頁 。),還應(yīng)考慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)技術(shù)要求:均應(yīng)包括三次循環(huán),低溫試驗(yàn)的每次循環(huán)是先于2~8℃ 放置 2天,再在 40℃ 放置 2天,取樣檢測。七穩(wěn)定性試驗(yàn)其他:低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn):對(duì)易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀淀或聚集的制劑 (zh236。bǐ);④ 僅在長期試驗(yàn)開始時(shí)進(jìn)行。ng);偏酸堿藥物用低硼硅包材;未進(jìn)行包材相容性研究,未說明理由及無充分依據(jù);包材相容性不符合要求第一百零七 頁 ,共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)存在問題目前,注射劑包材存在問題較多,如提供的信息不全如未明確多層共擠材料中各層材料類型 (l232。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)其他:配伍穩(wěn)定性:配制或稀釋后使用的制劑應(yīng)進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究技術(shù)要求:申報(bào)注冊批次在長期試驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí),即至少一批近效期樣品。USP對(duì)某些偏酸堿性藥物明確需要 I型玻璃。一些 pH值敏感藥品、生物制劑等由于玻璃中的堿金屬、鋁等離子的浸出導(dǎo)致 (dǎozh236。增加 (zēngjiā)相應(yīng)潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量等檢測指標(biāo)可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則申報(bào)的時(shí)間點(diǎn)及穩(wěn)定性考察期末檢查的重要指標(biāo)多劑量制劑應(yīng)注意考察使用過程中的穩(wěn)定性第一百零四 頁 ,共一百一十三 頁 。n)技術(shù)要求藥品包裝材料和容器選擇 (說明原研藥所使用的內(nèi)包材,并說明本品的內(nèi)包材是否與原研藥一致,如不一致應(yīng)提供充分的試驗(yàn)與文獻(xiàn)依據(jù) )是否合理,是否提供了針對(duì)所選用包材進(jìn)行的支持性研究的相關(guān)資料第一百零三 頁 ,共一百一十三 頁 。七、穩(wěn)定性試驗(yàn) (sh236。第四層: XX,第五層:多 XX聚丙烯輸液瓶,規(guī)格為 250ml.鋁塑泡罩包裝,組成為、 PVC/鋁、 PVC/PE/PVDC/鋁、 PVCPVDC鋁;復(fù)合膜袋包裝,組成為:聚酯 /鋁聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯 /低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。nji224。第一百零一 頁 ,共一百一十三 頁 。)即可同時(shí)避免使用 “室溫 ”等概念模糊的文字。2℃ ,那么貯藏條件就不可表述 (biǎo sh249。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)要求:② 應(yīng)以申報(bào)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)為依據(jù),不應(yīng)超出研究范圍的條件之外。對(duì)于低溫 (dīwēn)可能引發(fā)質(zhì)量問題的藥品,應(yīng)進(jìn)行相關(guān)穩(wěn)定性研究 (如凍融試驗(yàn) ),為溫度下限的設(shè)定提供依據(jù)。第九十九 頁 ,共一百一十三 頁 。njiū)過程中、穩(wěn)定性研究 (y225。ng)的數(shù)據(jù)第九十八 頁 ,共一百一十三 頁 。存在問題:方法進(jìn)行了變更直接提供變更后方法測定 (c232。d236。d236。d236。d236。第九十七 頁 ,共一百一十三 頁 。nx237。案例 3:采用半透性包裝,穩(wěn)定性考察時(shí)未考察失水率等。ng)配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)未考察 5羥甲基糠醛。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)考察指標(biāo)應(yīng)不拘泥于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)考察在穩(wěn)定性期間潛在可能變化的一些指標(biāo),如研究未訂入標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo),異構(gòu)體雜質(zhì),有關(guān)物質(zhì)中研究了 6個(gè)雜質(zhì),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅規(guī)定 2個(gè)等情況案例 1:某粉針劑,穩(wěn)定性考察指標(biāo)中未考察溶液的澄清度與顏色、可見異物等;與 5%葡萄糖注射液進(jìn)行 (j236。),脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等注:如用到穩(wěn)定劑 (如,抗氧劑、抑菌劑 )和制劑功能性測試 (如,定量給藥系統(tǒng) )等需進(jìn)行考察。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)通常包括:性狀 (外觀 )、雜質(zhì) (降解產(chǎn)物等 )、水分和含量等。長期試驗(yàn)考察條件僅說明 “在涼暗干燥處,溫度不超過 20℃ 條件下 ”考察。案例 2:某品種擬定貯藏條件為密封 (m236。七、穩(wěn)定性試驗(yàn)存在問題:穩(wěn)定性考察條件不明確案例 1:某品種擬定貯藏條件為密閉,在涼暗干燥處 (避光并不超過20℃ )保存。2℃ 、60%RH177。2℃ /75%RH177。5%RH的條件。2176。2℃ , RH65%177。2℃ , RH60%177。n)。2℃ /不超 過 25%RH第九十三 頁 ,共一百一十三 頁 。2℃ /65%RH177。2℃ /35%RH177。2℃ /40%RH177。n)用半透性容器包裝的 樣 品:如用低密度聚乙 烯 制 備 的 輸 液袋、塑料安瓿、眼用制 劑 容器包裝的 樣 品等。七、 穩(wěn) 定性 試驗(yàn) (sh236。ngqu232。)( 1批 樣 品)研究 貯 存條件 申 報(bào) 數(shù)據(jù)覆蓋的最低 時(shí)長長 期 20℃ 177。5%RH 6個(gè)月擬 冷 凍貯 存的原料 藥 和制 劑 (zh236。3℃ 12個(gè)月加速 25℃ 177。c5%RH 6個(gè)月第九十一 頁 ,共一百一十三 頁 。5%RH如加速 試驗(yàn) 任何 時(shí)間點(diǎn)在 6個(gè)月內(nèi) 發(fā) 生了 顯著 變 化, 應(yīng)進(jìn) 行中 間條件 試驗(yàn)加速 40℃ 177。5%RH 12個(gè)月中間 30℃ 177。5%RH或30℃ 177。n)一般情況下,多采用如下條件:研究 貯 存條件 申 報(bào) 數(shù)據(jù)覆蓋的最低 時(shí)長長期25℃ 177。七、 穩(wěn) 定性 試驗(yàn) (sh236。存在問題:原料藥批量過小,不足以支持原料藥質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究,制劑工藝研究。第八十九 頁 ,共一百一十三 頁 。n)目的:考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)建立藥品的有效期。七、穩(wěn)定性試驗(yàn) (sh236。無對(duì)照品穩(wěn)定性研究的資料信息。對(duì)照品標(biāo)化方法不合理,最線定值不準(zhǔn)確,如僅采用 HPLC純度作為標(biāo)定 (biāo d236。第八十七 頁 ,共一百一十三 頁 。自制或委托制備、其他原料藥生產(chǎn)企業(yè)提供的對(duì)照品和含量賦值,如委托制備需提供委托協(xié)。ch233。o)品技術(shù)要求應(yīng)根據(jù)對(duì)照品的擬定用途、分級(jí)和來源等情況,在藥品研發(fā)中開展必要的研究,并在注冊申報(bào)資料中提供相關(guān)的研究資料法定 (國內(nèi)外 )對(duì)照品:應(yīng)提供購買的證明資料、樣品照片、標(biāo)簽復(fù)印件,并明確來源、批號(hào)、純度等信息第八十六 頁 ,共一百一十三 頁 。六、對(duì)照 (du236。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果及其他研究數(shù)據(jù),確認(rèn)對(duì)照品的包裝、保存條件、復(fù)驗(yàn)期 (有效期 );明確是否對(duì)包裝進(jìn)行必要的處理,如充氮、密封等;說明對(duì)照品使用時(shí)特別進(jìn)行的操作,如是否需要干燥處理及處理?xiàng)l件、可否多次使用等。iyu225。n)對(duì)照品,只要是能夠按照推薦的貯存條件保存,無需再開展穩(wěn)定性研究。六、對(duì)照品技術(shù)要求穩(wěn)定性:法定來源 (l225。nlǐ)標(biāo)定方法的結(jié)果差異較大,其中至少 1個(gè)結(jié)果是不準(zhǔn)確的,此時(shí) 2個(gè)結(jié)果不能合井計(jì)算;如果 2個(gè)標(biāo)定結(jié)果的平均值落在標(biāo)定方法不確定度的交集部分,則可以合并計(jì)算, 2個(gè)標(biāo)定結(jié)果均值是真值的最優(yōu)估計(jì)值。根據(jù) ISO相關(guān)指南的要求,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值時(shí),應(yīng)該充分考慮測量誤差的存在,建立不確定度的概念。在用 2種或 2種以上不同原理 (yu225。)%其他雜志 %)*色譜純度 %第八十三 頁 ,共一百一十三 頁 。)%水分 %殘留溶劑 %USP計(jì)算公式:對(duì)照品含量 %=(100%水分 有機(jī)溶劑 %無機(jī)雜質(zhì) (z225。)%無機(jī)雜質(zhì) (z225。WHO計(jì)算公式:對(duì)照品含量 %=100%有機(jī)雜質(zhì) (z225。zh236。zh236。zh236。第八十二 頁 ,共一百一十三 頁 。也可以采用核磁共振波譜法、容量分析方法等,并與質(zhì)量平衡法相互驗(yàn)證,保證定值的準(zhǔn)確度。外購的非監(jiān)管當(dāng)局認(rèn)可來源的一級(jí)對(duì)照品,通常也需要提供全面的能夠證明其結(jié)構(gòu)的研究資料;如能保證數(shù)據(jù)的可靠性、可溯源性,外購對(duì)照品的結(jié)構(gòu)研究資料可以來源于其供應(yīng)商,自制或外購的二級(jí)對(duì)照品需要證明其結(jié)構(gòu)與一級(jí)對(duì)照品的一致性,但研究內(nèi)容可以簡化第八十一 頁 ,共一百一十三 頁 。六、對(duì)照品自制對(duì)照品要求結(jié)構(gòu)鑒定:自制對(duì)照品如擬用作一級(jí)對(duì)照品,需要進(jìn)行全面、系統(tǒng) (x236。在注冊申報(bào)資料中應(yīng)注意描述對(duì)品的制備方法。sh249。ICH Q6ACHP2024收載了 “國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)通則 ”、 “國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備指導(dǎo)原則 ”,也可以作為藥品研發(fā)中對(duì)照品研究的參考第七十九 頁 ,共一百一十三 頁 。nɡ w233。六、對(duì)照品一般情況下,對(duì)于定量測定而言,對(duì)照品的較低純度也并非不可接受,但在計(jì)算時(shí)需要考慮根據(jù)對(duì)照品實(shí)際含量進(jìn)行校正。nz233?,F(xiàn)狀我國尚未出臺(tái)詳細(xì)的有關(guān)對(duì)照品研究的技術(shù)要求,申請(qǐng)人在對(duì)照品研究和使用方面存在各種誤區(qū)、疑惑。需要提供相關(guān)支持性資料證明對(duì)照品適用于其使用目的第七十七 頁 ,共一百一十三 頁 。④ 向?qū)I(yè)公司定制的對(duì)照品,多是雜質(zhì)對(duì)照品。我國國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中心,或者國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)公司出品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) (基準(zhǔn)物質(zhì) )一般多用
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