【正文】 生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè) 備能滿足生產(chǎn)工藝的 要求。連續(xù)生產(chǎn)三批 xx 顆粒以 生產(chǎn)的 xx 顆粒性狀、驗證其生產(chǎn)過程的穩(wěn)定 粒度、干燥失重溶化 性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠 性、含量均符合內(nèi)控質(zhì) 性。xx 顆粒生產(chǎn)的 xx 顆粒性狀、粒度、干燥失重溶化 性、含量均符合內(nèi)控質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn) 系統(tǒng)和設(shè)備能滿足生 產(chǎn)工藝的要求。xx 膠囊連續(xù)生產(chǎn)三批 xx 膠囊以 驗證其生產(chǎn)過程的穩(wěn)定 性及生產(chǎn)系統(tǒng)的可靠 性。生產(chǎn)出的 xx 顆 粒質(zhì)量符合內(nèi) 控標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)系 統(tǒng)和設(shè)備能滿 足生產(chǎn)工藝的 要求。生產(chǎn)出的 xx 膠 囊質(zhì)量符合內(nèi) 控標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)系 統(tǒng)和設(shè)備能滿 足生產(chǎn)工藝的 要求。生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備能 滿足生產(chǎn)工藝的要求。13KPa 條件 下保持 30 分鐘無液體 滲入泡罩。樣品在真空 均符合規(guī)定。驗證要求驗證結(jié)果DXDK40II自動顆粒包裝機單劑量包裝的顆粒劑 裝量差異、密封 的裝量差異限度應(yīng)在 性能、濕熱試驗 177。均符合規(guī)定。符合規(guī)定。%，溶出 度≥75%。 %，溶 出 度 ≥75%。考察設(shè)備的轉(zhuǎn)速、真空 度，膠囊每 15 分鐘檢測平均粒重一次，小時測 2 一次裝量差異，并檢測 定其溶出度?？疾觳煌俣认聺耦w粒 顆粒的直徑、長度應(yīng)適 的成型情況 中，團聚較少符合規(guī)定考察溫度、熱分布試驗、達到設(shè)定溫度的時間、符合規(guī)定 熱分布試驗最高與最 低溫差＜2℃ 將顆粒和外加輔料加入 三維混合機，分別在混 合 230 分鐘取樣 檢測，在混合機的不同 深度處取 8 個點測定。減壓濃縮罐CH－200 型槽式混 合機GZL－250 快速高效 制粒機 CTCI 熱 風(fēng)循環(huán)烘 箱 PYH－ 200 三維 運動混合 機 ZPW 21A 型旋轉(zhuǎn)式 壓片機 NJP500A 全自動膠 囊充填機 SP2500 圓盤式數(shù) 片機混合均勻度評價標(biāo)準(zhǔn)： 混合均勻的時間段檢 測物含量的相對標(biāo)準(zhǔn) 偏 差 值（RSD）小 于 %。制軟材確認(rèn)分別在 12 分鐘停機取樣 檢測。進行冷凝器水壓試驗，濃縮罐真空度試驗考 察。物理外觀、殘留 化學(xué)活性物質(zhì) 測試、微生物項 目符合要求。微生物數(shù)： 不得有大腸桿菌。物理外觀檢查，無可見 物。按無菌檢查法檢查壓 縮空氣，應(yīng)符合中國藥 典 2000 年版無菌檢查 法的規(guī)定 壓縮空氣系統(tǒng) 產(chǎn)生的壓縮空 氣符合工藝要 求。求。工藝設(shè)備清潔的驗證需 連續(xù)檢測五天，對物理 外觀、檢查殘留物測試、微生物項目進行測定。壓縮空氣系統(tǒng)運行驗 證：在主要用氣點安裝 以滅菌耐壓膠管，用滅 菌生理鹽水浸泡管端在 壓縮空氣系統(tǒng)正常運行 下保持 10—15 分鐘，依 次進行二、三瓶，按無 菌法進性測試 臭氧滅菌效果的驗證需 經(jīng)過 3 次，每次間隔為 一周，臭氧濃度測試每 20 分鐘采樣一次，連續(xù) 監(jiān)測 2 小時。對風(fēng)速、風(fēng)量、HVAC 系統(tǒng) 懸浮粒子數(shù)、沉降菌數(shù)、溫濕度、壓差、照度等 項目進行檢測。驗證結(jié)果 符合中國藥典 2000 年版純化 水質(zhì)量要求，并 正常運行 21 天，證明系統(tǒng)穩(wěn)定。藥品 GMP 認(rèn)證申報資料（八）申請認(rèn)證劑型或品種工藝流程圖膠囊工藝流程圖 xxxx 膠囊工藝流程圖xxxx淀粉粉 碎干 燥過篩稱配 硬脂酸鎂、滑石粉混合充 中間體檢驗 拋填空心膠囊光裝 瓶塑料瓶外包裝材料外包 裝 成品檢驗入庫物料100000 級區(qū)非潔凈區(qū)質(zhì)控點潔凈區(qū)膠囊質(zhì)量控制點 xxxx 膠囊質(zhì)量控制點工 序 粉碎、過篩 烘 干 配 料 混 合 質(zhì)量控制點 粉碎、過篩 烘 箱 投 料 均勻度 質(zhì)量控制項目 細度、異物、收率 溫度、時間、水分 品種、數(shù)量 混合時間、外觀 裝量 充填 膠囊 光潔度 塑料瓶包裝 外包裝 塑料瓶 標(biāo)簽 裝片數(shù)量、瓶蓋緊固度 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期 隨時/班 隨時/班 隨時/班 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15 分鐘xxxx 片工藝流程圖xxxx、xxxx過篩稱量配料純化水、淀粉制漿混 合 制 粒干 燥整 ?？?混羧甲淀粉鈉、硬 脂酸鎂、滑石粉中間體檢驗壓 片裝 瓶塑料瓶外包裝材料外包 裝 成品檢驗入 物料 100000 級區(qū)庫 質(zhì)控點 潔凈區(qū)非潔凈區(qū)xxxx 片質(zhì)量控制點工序 過 篩 配 料 混 合 制 粒 烘 干 質(zhì)量控制點 原、輔料 投 料 細度、異物 品種、數(shù)量 質(zhì)量控制項目 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 隨時/班 1 次/15 分鐘 1 次/班 隨時/班 1 次/班 隨時/班 隨時/班黏合劑、軟材 黏合劑濃度、黏合劑粘性、混合時間 顆 粒 烘 箱 篩網(wǎng)、含量、水分 溫度、時間、清潔度平均 片 重 硬度、脆碎度壓 片片 子 外 觀 含量、溶出度塑料瓶包裝 外包裝塑料瓶 標(biāo) 簽裝片數(shù)量、瓶蓋緊固度 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期、說明書顆粒工藝流程示意圖蔗糖糊精、羧甲淀粉鈉粉碎過篩稱配混 純化水合 制粒干燥整 中間體檢驗粒顆粒包裝內(nèi)包裝材料外包裝材料外包 裝 成品檢驗入庫物料100000 級區(qū)非潔凈區(qū)質(zhì)控點潔凈區(qū)顆粒質(zhì)量控制點 xxxx 顆粒質(zhì)量控制點工序 粉碎、過篩 配 料 混 合 制 粒 烘 干 整 粒 顆粒包裝 外包裝 質(zhì)量控制點 粉碎、過篩 投 料 均勻度 濕顆粒 烘 箱 顆 粒 顆 粒 標(biāo) 簽 質(zhì)量控制項目 細度、異物、收率 品種、數(shù)量 混合時間 篩網(wǎng)、軟材、水分 溫度、時間、水分 篩網(wǎng)、粒度 裝量、密封性 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期、說明書 頻次 每 批 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15min 隨時/班xxxx 顆粒工藝流程圖xxxxxxxx凈選凈選、清洗清洗干燥蒸餾粉碎煎煮過 水溶液合并濾液濾濃縮 中間體檢驗制 軟 材糊精、蔗糖制 顆 粒干 噴加揮發(fā)油燥中間體檢驗顆粒分裝外包 裝 成品檢驗入物料 100000 級區(qū)庫質(zhì)控點 潔凈區(qū)非潔凈區(qū)xxxxx 顆粒質(zhì)量控制點工序質(zhì)量控制點 凈選 清洗 蒸餾質(zhì)量控制項目 除去雜質(zhì)、非藥用部位 時間、清潔度 加水量、時間、溫度 溫度≤60℃ 按處方量準(zhǔn)確稱取，并雙人復(fù)核 加水量、時間、溫度 溫度、相對密度 加入量、加入次序、混合時間、黏度 篩網(wǎng)孔徑、成型度 溫度≤60℃ 水分、揮發(fā)油加入量 包裝量、裝量差異 數(shù)量、批號、有效期、生產(chǎn)日期頻次 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/班 1 次/15 分鐘 1 次/班前處理提取烘干 稱量 煎煮濃縮稠浸膏 軟材制顆粒濕顆粒 干燥 干顆粒顆粒分裝 外包裝包裝 在包裝品藥品 GMP 認(rèn)證申報資料（九）藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵工序、藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵工序、主要設(shè) 備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗證情 況；檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況 檢驗儀器、儀表、藥業(yè)有限責(zé)任公司 藥業(yè)有限責(zé)任公司 驗證情況一覽表序 號驗證對象驗證方法 純化水系統(tǒng)連續(xù)運行 3 個周期，每個周期 7 天，共 21 天，驗證系統(tǒng)穩(wěn)定 性。年生產(chǎn)能力為片劑一億片，膠囊劑 一億粒，顆 粒劑 20 噸。30 萬級的潔凈區(qū)由彩鋼板構(gòu)成，耐受清洗和消毒，環(huán)氧自流平地面光潔美觀，不起塵防靜電；內(nèi)墻及墻與地面的交界處 均為圓弧型不易積塵，易于清洗。提取車間設(shè)備采用目前 國內(nèi)較先進的中藥設(shè)備，如多功能提取罐、減壓濃縮罐、真空干燥箱、噴霧干燥機等，可完成藥材煎煮、濃縮、水蒸氣蒸餾、有機溶媒提取 等工藝操作，達到年處理中藥材 1000 噸的生產(chǎn)能力。中藥提取車間作為制劑生產(chǎn)的前處理車間，建筑面積 810m2，其中潔凈區(qū) 296m2。14．自查總結(jié)綜上所述，藥業(yè)有限責(zé)任公司組織機構(gòu)健全，管理人員資 歷合格，經(jīng)驗較為豐富，有能力解決藥品生產(chǎn)中的實際問題，操作人員 培訓(xùn)全面，持證上崗，廠房設(shè)施配套齊全，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，設(shè)備選 型先進，設(shè)計安裝合理，物料、衛(wèi)生、文件管理嚴(yán)格到位，驗證充分，生產(chǎn)過程工藝合理，控制嚴(yán)密，生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理各項制度合理可行，能夠保證片劑、顆粒劑生產(chǎn)全過程的質(zhì)量，2004 年 6 月，經(jīng)公司組織全 面自查，確認(rèn)膠囊劑、片劑、顆粒劑生產(chǎn)線符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī) 范》，達到了 GMP 認(rèn)證要求。我們認(rèn)真對照 GMP 認(rèn)證檢查項目，找問題、找差 距，集中力量進行解決。2010 年公司決定 實施 GMP 認(rèn)證，經(jīng)過近一年的緊張工作，至 2004 年 5 月，各項準(zhǔn)備工 作基本完成，于 2004 年 5 月中旬開始，各部門進行自檢。本公司藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時，規(guī)定必須在 24 小時內(nèi)報告漢 中市藥品監(jiān)督管理局。如屬藥品質(zhì)量不合格，應(yīng)調(diào)查原因，必要時收回該 批全部產(chǎn)品。12． 12．投訴與不良反應(yīng)報告由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)用戶投訴和藥品不良反應(yīng)監(jiān)察報告，建立了藥品 不良反應(yīng)監(jiān)測管理規(guī)程。我們規(guī)定因質(zhì)量原因退貨或收回的藥品制劑，在質(zhì)量管理部質(zhì)量監(jiān) 督員現(xiàn)場監(jiān)督下由生產(chǎn)技術(shù)部物資科門負(fù)責(zé)銷毀，涉及其他批號的產(chǎn)品 時，如經(jīng)檢查不合格，不管有多少批次的產(chǎn)品，必須全部銷毀，所有產(chǎn) 品銷毀均有記錄。如藥品在有效期 內(nèi)且質(zhì)量合格，屬外包裝破損造成退貨或收回，由質(zhì)量管理部作出更換 外包裝的決定，總經(jīng)理批準(zhǔn)，生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)更換外包裝。退貨 和收回產(chǎn)品，由生產(chǎn)技術(shù)部物資科負(fù)責(zé)初驗，確認(rèn)為本公司應(yīng)退貨或收 回批次的產(chǎn)品，置成品庫待驗，向質(zhì)量管理部申請檢驗。按規(guī)定，因銷 售上的原因需退貨時，由銷售部提出申請，總經(jīng)理批準(zhǔn)后方可退貨。根據(jù)銷售記錄能追 查每批藥品的售出情況，以便必要時能及時、全部收回。供應(yīng)商初步 審計合格，質(zhì)量管理部通知生產(chǎn)技術(shù)部物資科試行采購其物料，試用三個月后，物料質(zhì)量合格、性質(zhì)穩(wěn)定，則由生產(chǎn)技術(shù)部物資科正式采購。 職責(zé)及供應(yīng)商質(zhì)量評估 質(zhì)量管理部制定了質(zhì)量管理和檢驗人員的職責(zé)，明確其工作范圍、責(zé)任、權(quán)利。監(jiān)測到不符合規(guī)定的項目，通知工程設(shè)備部進行維修。成品發(fā)放前，由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)審核批生產(chǎn)記錄，批檢驗記錄及環(huán)境監(jiān)測記錄等與該批藥品生產(chǎn)有關(guān)的記錄，合格后予以 放行，準(zhǔn)許銷售。 質(zhì)量保證 質(zhì)量管理部制定了檢驗設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、滴定液和培養(yǎng)基等管理規(guī)程，明確了規(guī)程制定目的，適用范圍、責(zé)任者。標(biāo)本室所有中藥標(biāo)本由 漢中市藥品檢驗所提供，作為采購、檢驗中藥材的一個對照樣本。取樣由專人負(fù)責(zé)，原輔料和 內(nèi)包材取樣在倉儲區(qū)取樣車內(nèi)進行，中間產(chǎn)品和成品取樣一般在生產(chǎn)現(xiàn) 場進行用規(guī)定器具隨機取樣，并注意樣品的均勻性、代表性。質(zhì)量管理部下設(shè) 質(zhì)量保證科負(fù)責(zé)質(zhì)量管理，質(zhì)量檢驗科負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料、半成品、成品的檢驗，留樣穩(wěn)定性考察等工作。10．質(zhì)量管理 質(zhì)量管理機構(gòu)及設(shè)施 藥業(yè)有限責(zé)任公司質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量 管理和檢驗，受總經(jīng)理直接領(lǐng)導(dǎo)，質(zhì)量管理部配備質(zhì)量檢驗人員 3 名，質(zhì)量管理人員 3 人，根據(jù)本公司的生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)品種，檢驗要求設(shè)置了 相適應(yīng)的各檢驗室和設(shè)備、儀器、儀表。員工 在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格遵守各項管理制度，認(rèn)真執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證了 產(chǎn)品質(zhì)量。 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄管理 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄由生產(chǎn)操作人員現(xiàn)場填寫，必須按生產(chǎn)操 作實際填寫，不得有空格，如無內(nèi)容空格處應(yīng)劃斜線或?qū)憽盁o”，錯誤處 劃線更改并簽名，批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄，包括生產(chǎn)指令、包裝指令、中間產(chǎn)品和成品的檢驗報告、清場記錄等由生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)整理，交質(zhì)量管理部審核，審核通過后歸檔并保存至該產(chǎn)品有效期后一年。飲用水規(guī)定三個月檢驗一次，由四零五衛(wèi)生防疫站按國家 飲用水標(biāo)準(zhǔn)全檢。飲用水主要用于藥材 的流動洗滌、煎煮，容器具的初洗及清場。根據(jù)中藥顆粒劑生產(chǎn)的實際情況，每批藥材投料 100 公斤，根據(jù)制劑設(shè)備的生產(chǎn)能力，提取的稠浸膏分兩批進行制劑生產(chǎn)。 生產(chǎn)批次管理 生產(chǎn)批次按規(guī)定以使用同一臺混合設(shè)備一次，總混后所生產(chǎn)的均質(zhì) 產(chǎn)品為一批。中間站存放的物料，均以“黃、綠、紅”三種顏 色的標(biāo)示牌表示“待驗、合格、不合格”的質(zhì)量狀態(tài)。清場合格證正本和清場記錄納入本批批生 產(chǎn)記錄，清場合格證副本做為下批生產(chǎn)的必要憑證進入下批批生產(chǎn)記錄。 清場管理 每批產(chǎn)品在生產(chǎn)結(jié)束后，由操作人員按清場 SOP 及時進行清場，做 好清場記錄。各生產(chǎn)工序間 分工明確，責(zé)任到人。物料、半成品、成品數(shù)量如果發(fā) 生顯著差異，則按生產(chǎn)過程偏差處理，由生產(chǎn)現(xiàn)場工作人員和生產(chǎn)現(xiàn)場 質(zhì)量監(jiān)督員共同查找原因，得出合理解釋，確認(rèn)無潛在質(zhì)量事故后，方 可按正常產(chǎn)品處理，必要時由質(zhì)量管理部做出判斷，以決定物料或產(chǎn)品的處理辦法。生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格按工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序 進行操作，關(guān)鍵工序均要求計算物料平衡，并由生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)督員簽 字后方可進入下一道工序。制劑車間領(lǐng)取的 需要進入潔凈區(qū)的物料，在脫外包間除去外包裝，經(jīng)緩沖間除塵凈化后 進入車間物料暫存間。 生產(chǎn)過程管理 由生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)下達批生產(chǎn)指令和批包裝指令。9．生產(chǎn)管理 工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序 產(chǎn)品工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序由生產(chǎn)技術(shù)部組織技術(shù)人員編 寫，生產(chǎn)技術(shù)部經(jīng)理修改后，交質(zhì)量管理部審核，最終由總經(jīng)理批準(zhǔn)執(zhí) 行。我們還建立了文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤毀、復(fù)印及保 管的管理制度，使文件管理具有規(guī)定的程序，保證了文件的嚴(yán)肅性、實 效性。8．文件從 2010 年 5 月起，公司成立了 GMP 認(rèn)證辦公室，組織各部門的具有 實踐經(jīng)驗的技術(shù)人員從事文件起草工作，文件經(jīng)反復(fù)推敲修改，經(jīng)質(zhì)量 管理部或其他部門負(fù)責(zé)人審核后，由總經(jīng)理批準(zhǔn)執(zhí)行。驗證過程中的數(shù)據(jù)、分析內(nèi)容、驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準(zhǔn)人等均以文件形式歸檔，由文件管理員負(fù)責(zé)保存。 驗證實施及再驗證 驗證項目由驗證委員會提出，驗證方案由生產(chǎn)技術(shù)部或質(zhì)量管理