【正文】 伏立康唑組織濃度是數(shù)倍的血濃度 第八十六頁，共八十六頁。鞘內(nèi)注射濃度不超過 25mg/100ml,并與 DXM一起緩慢注射?？巳岷凸饣钪榫?1mg/kg/d。 30d內(nèi) ,曾使用過或正在使用強(qiáng)效免疫抑制劑。各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱。 內(nèi)容總結(jié) 侵襲性真菌病診治進(jìn)展。 抗真菌治療失敗的臨床因素 ?給藥劑量缺乏 ?藥物吸收障礙 ?藥物間相互作用 ?患者不遵守治療方案 ?局部感染部位處理不當(dāng) ?免疫功能低下 第八十四頁，共八十六頁。 侵襲性曲霉菌病的具體治療 ? AmB 0. 8~? AmB脂質(zhì)復(fù)合物 4～ 5mg /kg/d iv ?伊曲康唑 200mg bid 2d，繼以 200mg qd iv14天， ? 以后口服 200～ 400mg/d ? 伏立康唑 6mg/kg q12h 1天， iv, ? 4 mg/kg q12h， iv 至少用 7天后 ? 改為 4 mg/kg bid po ?卡泊芬靜 第一天 70 mg iv 然后 50 mg/d ? 〔如中度肝功能不全減至 35 mg/d iv〕 ? 用于不能耐受 AmB、伊曲康唑者的治療 所有治療方案如果反響良好， 2~3周后均可轉(zhuǎn)為 伏立康唑口服治療 第八十二頁，共八十六頁。 對于 AIPA 盡早進(jìn)行抗真菌治療對預(yù)后十分關(guān)鍵 開始治療時間 ＜ 10d ＞ 11d 病死率 40% 90% 首選兩性霉素 B，不能耐受時可選用兩性霉素 B脂質(zhì)體 或兩性霉素 B 使用 2~3 周后改為伊曲康唑治療 目前越來越多項選擇用 伏立康唑 或 卡泊芬凈 危重病例聯(lián)合用藥：兩性霉素 B 聯(lián)合卡泊芬凈或伏立康唑 伏立康唑 聯(lián)合卡泊芬凈 侵襲性曲霉菌病治療概要 第八十頁，共八十六頁。藥物選擇參考藥物抗 菌譜和有關(guān)藥理學(xué)特點 、 真菌種類 、 臨床病情和患 者耐受性等綜合權(quán)衡后選定 。 按確診治療〔針對性、目標(biāo)性治療〕 〔針對確診〕 即靶向治療 。43:2531. 一項在 4個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隊列研究結(jié)果 (n=230) 41%36%24%15%0%10%20%30%40%50%≤ 24 小時 2 4 4 8 小時 4 8 7 2 小時 7 2 小時死亡率(%) 自首次血培養(yǎng)陽性開始計時 P＝ 第七十七頁，共八十六頁。 第七十六頁，共八十六頁。 如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果 ， 按臨床診斷 IFI， 立即開始抗真菌治療 。 第七十五頁，共八十六頁。 〔 4〕 延遲治療可明顯增加死亡率 。 〔 2〕 定殖還是侵襲性感染很難區(qū)別 。 經(jīng)驗治療的重要性 ?? IFI診斷困難、需要時間長 ?? 治療越及時，越能改善預(yù)后，反之那么增加死亡率 有以下因素者常需開始經(jīng)驗治療 ?? 長期、明顯的中性粒細(xì)胞減少癥 ?? 持續(xù)地不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療 7天無效 ?? 不能排除侵入性真菌感染 治療用藥 ?? 綜合考慮廣譜、有效、平安和效價比等因素選擇抗 真菌藥物 第七十四頁，共八十六頁。應(yīng)綜合考慮廣譜 、 有效 、 平安和性價比等因素選擇抗真菌藥物 。 有真菌感染的因素和有真菌感染的跡象 。 IFD 的預(yù)防 一般預(yù)防 ?? 高?；颊叻乐刮肭规咦? ?? 保護(hù)環(huán)境，及時處理漏水，不用布飾家具，不布置花卉，避開建筑 施工 ?? 有 IPFI發(fā)病時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，消毒，去除感染源 靶向預(yù)防 ?? 艾滋病患者應(yīng)用復(fù)方新諾明預(yù)防肺孢子菌肺炎，氟康唑預(yù)防隱球菌病 ?? 異體或自體造血干細(xì)胞移植受者推薦使用復(fù)方新諾明預(yù)防用藥 ?? 實體器官移植受者可用氟康唑、伊曲康唑預(yù)防真菌感染 合理選擇預(yù)防藥物〔有明顯高危因素、特別是存在真菌定植者〕 ?? 廣譜〔覆蓋念珠菌和曲霉〕 ?? 口服給藥〔方便且提高患者依從性〕 ?? 可靠的藥代動力學(xué)特征 第七十二頁，共八十六頁。 預(yù)防用藥 真菌感染的治療策略 — 以中性粒細(xì)胞減少癥為例 中性粒細(xì)胞減少癥的患病時間 治療 患病可能性 0 36 37 38 39 40 41 體溫 (C) 培養(yǎng) + 組織 + 7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 14 1 10 粒細(xì)胞 經(jīng)驗用藥 可能患病 未患病 確診治療 已患病 早期治療 高度可疑 Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC. 第七十頁，共八十六頁。 聯(lián)合抗真菌治療臨床試驗結(jié)果 念珠菌 隱球菌 曲霉菌 AmB+5FC ＝ AmB 協(xié)同作用 ＝ AmB AmB+唑類 拮抗作用 ＝ AmB 拮抗作用 AmB＋棘白霉素 ＝單藥治療 無拮抗作用 ？ 尚無臨床試驗結(jié)果 協(xié)同作用 唑類＋棘白霉素 ＝單藥治療 無拮抗作用 ？ 尚無臨床試驗結(jié)果 協(xié)同作用 Cuenta E. J Antimic Therapy 2024, 54:854 第六十八頁，共八十六頁。 藥 物 念珠菌 曲霉菌 腎毒 肝毒 2－ AmB ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋ Lipid兩性 ＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋ ＋ 氟康唑 ＋＋＋ － － ＋ 伊曲康唑 ＋＋＋ ＋／＋＋＋ － ＋ 伏立康唑 ＋＋＋ ＋＋＋＋ － ＋ 卡泊芬凈 ＋＋＋ ＋＋／＋＋＋ － － John R. Wingard, IDSA, 2024 常用抗真菌藥物抗真菌活性和肝腎損害比較 第六十六頁，共八十六頁。 ?其它抗真菌藥物無效或不能耐受的侵襲性曲菌病患者的治療 卡泊芬凈適應(yīng)證 第六十四頁，共八十六頁。 FDA批準(zhǔn)的卡泊芬凈適應(yīng)證： ?中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療 ? 念珠菌血癥的治療。 Bartizal K, Gill CJ, Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997。 卡泊芬凈 作用機(jī)制 ?卡泊芬凈特異性抑制 β(13)D葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性 ?真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解 ?人類細(xì)胞中無 β(13)D葡聚糖合成，故無細(xì)胞毒性 新的抗真菌藥物－卡泊芬凈 第六十二頁，共八十六頁。 ??(1,3)D葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細(xì)胞壁的合成。41:14401446. 白色念珠菌 (n=916) 光滑念珠菌 (n=235) 近平滑念珠菌 (n=198) 熱帶念珠菌 (n=150) 克柔念珠菌 (n=43) 葡萄牙念珠菌 (n=24) 99% 93% 100% 100% 100% 100% 2024年全球 61個研究中心 1586株血液和其它正常無菌部位的體液中別離的念珠菌的研究資料 (ARTEMIS研究 )顯示 伏立康唑濃度 1?g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比 (%) 0 20 40 60 80 100 第五十九頁，共八十六頁。 伏立康唑組織濃度是數(shù)倍的血濃度 腦 9 X 眼 5 X 腎 6 X 肝 11 X 肺 412 X CSF X 心 4 X 脾 6 X 第五十八頁，共八十六頁。 摘自 ?熱病 ? 桑福德抗微生物治療指南 (第 36版 ) 氟康唑 AST升高 (20%)、惡心 (%)、頭 痛 (%)、皮疹 (%)、腹痛 (%)、嘔吐 (%)、腹瀉 (%) 伏立康唑 一過性 3060分的視覺障礙 (約 30%)，可恢復(fù)正常并隨著反復(fù)給藥而減輕；皮疹 (20%)、嚴(yán)重肝臟毒性 (不常見 ) 伊曲康唑 (最常見的不良反應(yīng)與劑量有關(guān) ) 惡心 (10%)、過敏性皮疹 (%)、腹瀉 (8%)、嘔吐 (6%)、膽紅素升高 (6%)、腹部不適 (%)、浮腫 (%)、肝炎(%)；劑量增加后可引起低鉀血癥 (8%)和血壓升高(%)；有血小板減少、白細(xì)胞減少、精神障礙和心臟功能受損的報道 第五十六頁，共八十六頁。 常用抗真菌藥物－第 1代三唑類 ?抗菌譜廣，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、牙生菌和曲霉等均有效 ?有膠囊、口服液和注射液等三種劑型，可序貫治療，膠囊吸收差，口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度 55%，空腹吸收快，有負(fù)性肌力作用 ? 口服液和注射液的適應(yīng)癥 ?口咽部及食道念珠菌病 ?粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療 ?IFD的預(yù)防性治療。 口服 、 靜脈用藥 ， 效價相同 。