【正文】 上午 6時 24分 28秒 上午 6時 24分 06:24: MOMODA POWERPOINT Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Fusce id urna blandit, eleifend nulla ac, fringilla purus. Nulla iaculis tempor felis ut cursus. 感 謝 您 的 下 載 觀 看 專家告訴 。 2023年 3月 上午 6時 24分 :24March 4, 2023 ? 1業(yè)余生活要有意義，不要越軌。 :24:2806:24:28March 4, 2023 ? 1意志堅強的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 06:24:2806:24:2806:24Saturday, March 4, 2023 ? 1知人者智，自知者明。 06:24:2806:24:2806:243/4/2023 6:24:28 AM ? 1越是沒有本領(lǐng)的就越加自命不凡。 上午 6時 24分 28秒 上午 6時 24分 06:24: ? 楊柳散和風，青山澹吾慮。 2023年 3月 上午 6時 24分 :24March 4, 2023 ? 1少年十五二十時，步行奪得胡馬騎。 2023年 3月 4日星期六 上午 6時 24分 28秒 06:24: ? 1楚塞三湘接，荊門九派通。 06:24:2806:24:2806:24Saturday, March 4, 2023 ? 1不知香積寺，數(shù)里入云峰。 06:24:2806:24:2806:243/4/2023 6:24:28 AM ? 1成功就是日復(fù)一日那一點點小小努力的積累。 上午 6時 24分 28秒 上午 6時 24分 06:24: ? 沒有失敗，只有暫時停止成功！。 2023年 3月 上午 6時 24分 :24March 4, 2023 ? 1行動出成果，工作出財富。 2023年 3月 4日星期六 上午 6時 24分 28秒 06:24: ? 1比不了得就不比，得不到的就不要。 06:24:2806:24:2806:24Saturday, March 4, 2023 ? 1乍見翻疑夢，相悲各問年。 06:24:2806:24:2806:243/4/2023 6:24:28 AM ? 1以我獨沈久，愧君相見頻。 膠塞的清洗滅菌－－先前的 Ｇ rade“Ａ Ｇ rade“ Ａ Ｇ rade“Ｂ” Ｇ rade“ Ｃ ” 膠塞的清洗滅菌－－現(xiàn)在的 Ｇ rade“ Ｃ ” Ｇ rade“Ｂ” 保證關(guān)鍵控制點 Critical Point的確保 ＜ CGMP動向的事例＞ ? 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。如：可以在制造的中間體階段（成熟期之前產(chǎn)品的最后操作中）進行額外的滅菌測試。這些產(chǎn)品往往在成品無菌測試結(jié)果出來前就已經(jīng)被制造商或是管理當局放行用于別人治療。在可能的情況下，可以在制造過程中使用密閉系統(tǒng)。 配方階段的工藝模擬研究至少 每年 進行兩次。無菌原料藥儲罐或其他容器的轉(zhuǎn)運必須作為培養(yǎng)基灌裝試驗的一部分進行模擬。 ? 在模擬工藝中包括無菌原料藥或產(chǎn)品的儲存和在不同制造區(qū)域之間的轉(zhuǎn)運非常重要。研究還必須包括最差的情況，例如 最大 的 運行暴露時間 、 最多的操作人員數(shù)量 等等。從工藝早期步驟開始的模擬工藝，必須可以證明其工藝控制對于在制造中保護產(chǎn)品是充分的。操作 運行的同時 必須進行 人員的監(jiān)控 。操作中必須進行微生物和顆粒度的監(jiān)測。 ? 產(chǎn)品的暴露工序或是與產(chǎn)品接觸面的操作（如無菌加連接）必須在 100級（ ISO5）單向氣流 的環(huán)境下進行。所有的運輸、傳送和儲存階段都必須小心控制，確保維持產(chǎn)品的無菌性非常重要。例如，含有氧化鋁佐劑的無菌制劑配方，它們在混合后可吸附組方中的明礬而達不到無菌過濾目的。 A、從早期制造步驟開始的無菌工藝 ?一些產(chǎn)品在制成成品之前的一些或所有制造步驟中都使用了無菌工藝，而另一些產(chǎn)品，它們在某點之后就不能再進行無菌過濾了。 附錄 的無菌工藝 ★ 本附錄的目的是為本指南提供補充信息，規(guī)范那些 CBER（ 生物制品審評和研究中心 ）或 CDER（ 藥品研究和評價中心 ）監(jiān)管的產(chǎn)品在制造工藝早期階段的無菌工藝，或那些由于不能進行成品除菌的情況下對整個制造工藝中都要求無菌的工藝。必須意識到凈化中最難接觸到的是手套、袖子和上裝，以及手套完整性缺陷的發(fā)現(xiàn)不及時。 －－ 雖然在隔離器操作中一般考慮潔凈室的更衣，但依然不能忽視人工操作因素的污染風險。例如，建議在出口監(jiān)控顆粒度來檢測任何不正常的結(jié)果。必須使用接觸平皿取樣來去除表面上的營養(yǎng)培養(yǎng)基。待消毒的產(chǎn)品表面的凈化方法必須至少使用合適的 生物指示劑證明可以降低 log6個 級別。另個在隔離器中使用的工藝設(shè)備和輔助設(shè)施必須選擇能 耐受蒸汽 （或其他等效方法）消毒的。如果證明環(huán)境被危害，所有可能由于泄漏影響的產(chǎn)品都必須 報廢 。完整性可以由于 斷電 、閥門損壞、正壓不足、手套及接縫的破損 或其他的泄漏所影響。這個在驗證研究中建立的頻率，當生產(chǎn)數(shù)據(jù)表明隔離器環(huán)境中微生物質(zhì)量惡化的時候必須 重新評詁 和 增加頻率 。 ?頻率 －－隔離器內(nèi)部設(shè)計和內(nèi)容物必須方便其 周期性凈化 。例如4個對數(shù)級別的降低對于傳送低生物載量物質(zhì)，或是包裹好的與周邊潔凈室環(huán)境短暫接觸的無菌耗材都是適用的。一般說 ,log4～ log6級別的降低是可以接受的。可以使用定量生物指示劑放置在不同物品和不同位置（涵蓋最難達到的位置）來做挑戰(zhàn)性試驗。多次可汽化凈化劑用于達到凈化目的，工藝過程開發(fā)和確認研究必須包括完整凈化周期能力的測定。采用合適的規(guī)程清潔隔離器內(nèi)表面非常重要。 凈化 ? 表面暴露 －－凈化規(guī)程必須確保所有隔離器表面全部暴露在化學試劑下。有些傳遞窗口可能有嚴格的限制，最低凈化能力（如紫外）或者設(shè)計上有潛在風險 會將外周環(huán)境中的空氣引入隔離器，在后一種情況下可以使用局部的 HEPA的單向氣流 覆蓋入口。 ? 在批生產(chǎn)中一般都需要多次的物料傳遞。 物料轉(zhuǎn)移 ? 傳遞窗口設(shè)計可以影響凈化隔離器維持完整性的能力。一個 10萬級（ ISO8） 背景的區(qū)域通常用于考察隔離器的設(shè)計和制造業(yè)的情形。開口處的局部 100級（ ISO5）層流保護是一個設(shè)計設(shè)施，提供了與外界環(huán)境之間的額外屏障。 ? 正壓差必須結(jié)合開口的合適設(shè)計來防止周邊房間空氣的進入。公司建立的最小壓差必須基于系統(tǒng)設(shè)計及其出口位置。必須使用有確認研究支持的可以達到這個目的的正壓差。 －－和其他無菌工業(yè)設(shè)計一樣，隔離器必須選擇耐用性好、容易清洗和去污染的合適材料，如不銹鋼和玻璃物料混合制成的堅硬墻體被廣泛使用。在大多數(shù)合理的設(shè)計中，空氣都是一次性通過關(guān)鍵區(qū)域然后就被系統(tǒng)從環(huán)境區(qū)域中排除。 ? 密閉式隔離器（一般是固定大小而不是生產(chǎn)線房間）中可以允許有紊流。 設(shè)計 ?有兩種無菌工藝隔離器：開放式和密閉式。手套的完整性會造成嚴重的后果，必須確認其監(jiān)控和維護規(guī)程，降低其完整性缺陷，以降低無菌產(chǎn)品風險。選擇耐用的手套材質(zhì)，合理的更換頻率都是規(guī)范質(zhì)量操作必須說明的關(guān)鍵。傳統(tǒng)系統(tǒng)、密封襯墊和封條都必須在維護規(guī)程中規(guī)定。手套、上裝和接縫必須每天檢查，并按照一個全面防護程序穿戴。雖然沒有一個隔離器能夠提供絕對密封的環(huán)境，但是在設(shè)計優(yōu)良的設(shè)備中可以達到高度的完整密封性。制造商也必須認識到建立隔離器所必須的特殊要求的規(guī)程。一個設(shè)計優(yōu)良的維護正壓的并具有維護檢測和控制的隔離器，可以提供傳統(tǒng)無菌工藝所不能提供的優(yōu)勢，包括工藝中微生物更少污染的可能性。（ ）。造成產(chǎn)品和容器 /密封件附近相當大活動的干預(yù)必須進行合適的本地或整個生產(chǎn)線的清場。必須建立書面規(guī)程來規(guī)范在某些干預(yù)下必須進行生產(chǎn)線清場，例如機器調(diào)整和整修。除了會延長無菌產(chǎn)品在關(guān)鍵區(qū)域的滯留時間，廣泛的干預(yù)會增加產(chǎn)品污染的風險。 ? 雖然干預(yù)和打斷操作一般都會在批記錄上記錄，但記錄方式有很多種。所有的 中控試驗結(jié)果 都必須根據(jù) 涵蓋在批記錄 文件中。 十、批記錄的審核 ? 制造商必須在他們的無菌工藝運行時建立工藝和環(huán)境監(jiān)控活動，這些監(jiān)控活動每天維護和執(zhí)行至關(guān)重要。 F、生產(chǎn)歷史的調(diào)查 ? 該產(chǎn)品或是類似產(chǎn)品的制造歷史也必須作為調(diào)查的一部分進行審核。 E、生產(chǎn)記錄的審核 ? 必須審核完整的批生產(chǎn)記錄和批控制記錄來確認是否存在嚴重的失誤或是異常現(xiàn)象影響到產(chǎn)品的無菌度。人員操作的適合性和培訓都值得重點審核和考慮。因此所有的無菌測試陽性結(jié)果都必須徹底的調(diào)查是非常重要的。 ? 如果實驗室保留了這類的缺陷記錄，這樣的歷史數(shù)據(jù)可以降低對實驗室的懷疑，生產(chǎn)階段被污染的可能性會更大一些，反之確不一定正確。實驗室無菌區(qū)域的微生物的上升趨勢必須立即調(diào)查其原因，并整改。在終端滅菌產(chǎn)品和無菌工藝產(chǎn)品采用相類似的無菌操作的情況下，如果后者的無菌測試失敗率高，將是無菌工藝存在問題的表征。 ? 無菌測試的 陽性結(jié)果 可以作為生產(chǎn)和實驗室問題的表征，必須仔細的調(diào)查整個生產(chǎn)制造工藝，因為這樣的問題往往延申影響到不止一個批號。當無菌測試過程中發(fā)生偏差的時候，必須記錄、調(diào)查和補救。例如，如果是實驗室環(huán)境中 很少發(fā)現(xiàn)的微生物 ，那么生產(chǎn) 環(huán)境中被污染的 可能性 就很大；如果該微生物在實驗室和生產(chǎn)環(huán)境中都存在，最少也可以 表明 產(chǎn)品確實被污染了。如果比較環(huán)境監(jiān)測和無菌測試結(jié)果，必須是使用的相同方法獲得的鑒別結(jié)果。必須審核微生物監(jiān)控數(shù)據(jù)來判斷該微生物是否在實驗室、生產(chǎn)環(huán)境、人員或產(chǎn)品生物載量中發(fā)現(xiàn)過。 ?在綜合考慮所有與產(chǎn)品制造和樣品測試相關(guān)的因素后，必須匯總成為書面的調(diào)查報告，涵蓋確切的結(jié)論和整改措施。 ?只有確定且書面記載的證據(jù)清楚的證明污染發(fā)生在測試過程中，方可以進行新的測試。一旦發(fā)現(xiàn)微生物生長，該批產(chǎn)品就被判斷非無菌，必須進行調(diào)查。 ? 由于測試方法靈敏度的限制，任何陽性結(jié)果都會被認為是最嚴重的 cGMP問題，都必須進行徹底的調(diào)查。 ? 無菌測試受到其檢測污染能力的限制，因為一般檢測樣品都比較少，如按照 USP的描述，統(tǒng)計學評詁表明無菌測試的取樣計劃“也只能在 10次 測試中， 9次 監(jiān)測到的污染率高達10%的批號”，進一步的解釋為：如果批量為 10000單元的生產(chǎn)中有 %的污染，則使用 20個 單元進行無菌測試時 有98%概率 的該批號會通過無菌測試。 ? 進行無菌測試的培養(yǎng)基必須無菌且通過了促生長試驗。如果微生物生長被抑制，測試方法必須進行變更（如增加稀釋度和膜過濾的洗滌次數(shù)及去活劑）來優(yōu)化回收率。是最主要的無菌試驗指導(dǎo)原則，涵蓋了測試方法和相關(guān)的培養(yǎng)基信息。 ? 根據(jù) ，無菌測試方法必須真實且可重復(fù)， USP71 171。這樣的生產(chǎn)缺陷可能不會被發(fā)現(xiàn)。 ? 測試的實驗室條件必須與無菌灌裝操作的設(shè)施和控制相一致，不好或是有缺陷的無菌測試設(shè)施會導(dǎo)致測試失敗。如果需要必須執(zhí)行合適的整改措施來防止將來發(fā)生類似的偏差。對于任何位置的超標情況必須 進行調(diào)查，找出根源。 ? 在證明其和傳統(tǒng)方法（如 USP方法）等效或是更好的前提下，可以在環(huán)境監(jiān)控、中控控制測試和成品放行測試中使用其他合適的微生物測試方法。除了會增加對無菌過濾器的挑戰(zhàn)，生物載量還會產(chǎn)生雜質(zhì)（如細菌內(nèi)毒素），導(dǎo)致產(chǎn)品降解。在特定情況下必須使用去活劑來防止?jié)崈羰覂?nèi) 消毒劑或產(chǎn)品（如青霉素類）殘留 的影響 。 ? 外購的環(huán)境監(jiān)控培養(yǎng)基必須測試證明其可以用于培養(yǎng)微生物。用于環(huán)境監(jiān)控的微生物培養(yǎng)基必須驗證在一定的溫度和時間下，適合于檢測真菌（如酵母菌和霉菌）和細菌。 ? 微生物監(jiān)控的目的是為了重復(fù)監(jiān)測微生物，以監(jiān)控環(huán)境控制狀態(tài)。這些方法在失敗調(diào)查（如無菌測試 /灌裝研究污染）中有特別的價值。至少必須有規(guī)程來鑒別輔助區(qū)域環(huán)境內(nèi)（周期性檢測）發(fā)現(xiàn)的微生物種類，從而建立一個有效的數(shù)據(jù)庫來反映生產(chǎn)中可能存在的微生物數(shù)據(jù)庫，并證明清洗和消毒操作的持續(xù)有效性。一般情況下，環(huán)境趨勢的數(shù)據(jù)可以揭示出非受控或低級別受控區(qū)域的微生物污染了無菌工藝區(qū)域。環(huán)境中分離獲得的微生物一般和培養(yǎng)基灌裝試驗或產(chǎn)品無菌測試發(fā)生的污染物以及環(huán)境監(jiān)控的全面信息為調(diào)查提供了非常有價值的信息。被動空氣取樣的數(shù)據(jù)可以和其他取樣方法獲得的數(shù)據(jù)一起來評詁。做為方法驗證的一