干貨--新藥i期、ii期、iii期之臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑(參考版)
2024-08-16 06:19本頁面
【正文】 TPP是一種始于頭腦的概念，即首先是申辦者基于藥物前期研究，通過設(shè)定未來產(chǎn)品的標(biāo)簽來定義新藥開發(fā)目標(biāo)，制定旨在支持產(chǎn)品標(biāo)簽(label)的具體臨床試驗(yàn)；以TPP為主線和目標(biāo)來全程、有效地指導(dǎo)和規(guī)劃創(chuàng)新藥臨床開發(fā)和研究，提高申辦者與管理當(dāng)局在臨床開發(fā)的各階段(尤其是技術(shù)審評(píng)和會(huì)議)交流過程中效率，最終提升新藥臨床開發(fā)效率。同時(shí)，臨床研究費(fèi)用又是昂貴的，約占整個(gè)新藥研發(fā)總費(fèi)用的三分之二，高達(dá)數(shù)億美金。整個(gè)過程歷經(jīng)人體耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、初步藥效學(xué)試驗(yàn)、大規(guī)模確證性試驗(yàn)；其中可能還包括特定人群的考察(老人、兒童、功能缺陷等)、藥物相互作用的考察等等。因此，研究者應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)條件的不同，選擇不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。3III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)一般采用隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確證新藥在特定目標(biāo)人群中的有效性和安全性。試驗(yàn)過程常采用隨機(jī)盲法、陽性對(duì)照試驗(yàn)；無市售陽性藥物時(shí)，可選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，申辦者會(huì)將III期臨床進(jìn)一步細(xì)分為IIIa和IIIb期，申報(bào)者完成IIIa臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)上市批準(zhǔn)，這樣一般可以加快上市進(jìn)度，提高市場(chǎng)收益；而通過IIIb臨床試驗(yàn)可以進(jìn)一步擴(kuò)展新藥適應(yīng)癥，加大市場(chǎng)收入。III期臨床試驗(yàn)也可以進(jìn)行量效關(guān)系的研究，同時(shí)也可以根據(jù)藥物特點(diǎn)、目標(biāo)患者的具體情況，進(jìn)行藥物相互作用等的研究。而III期臨床試驗(yàn)可以通過足夠多的受試樣本量，進(jìn)一步確證II期臨床關(guān)于新藥的療效、長(zhǎng)期安全性和受益/風(fēng)險(xiǎn)比，為新藥最終獲批上市提供確切的證據(jù)。 是什么(Who)III期臨床試驗(yàn)屬于臨床試驗(yàn)的治療作用確證階段，通過III期臨床試驗(yàn)證明新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益/風(fēng)險(xiǎn)比是可以接受的，為藥物申報(bào)注冊(cè)提供充分的依據(jù)，同時(shí)還為藥品說明書和醫(yī)生處方提供充分的數(shù)據(jù)。III期臨床研究一般是關(guān)于更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。參考文獻(xiàn)：ⅡⅡ新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑：III期臨床試驗(yàn)1序言III期臨床試驗(yàn)是新藥臨床研究階段的關(guān)鍵性試驗(yàn)，是新藥能否最終獲批上市的臨床基礎(chǔ)。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完成II期臨床試驗(yàn)后，申辦者可向FDA申請(qǐng)上市，F(xiàn)DA在評(píng)估患者利益/風(fēng)險(xiǎn)比后，可“有條件批準(zhǔn)”該類新藥基于臨床II期數(shù)據(jù)提前上市銷售；在新藥上市銷售期間，申報(bào)者仍需繼續(xù)進(jìn)行臨床III期試驗(yàn)，以便產(chǎn)品最終獲批。合理科學(xué)的II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不僅能夠在早期辨析新藥進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值，同時(shí)還能夠?yàn)镮II期臨床試驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責(zé)任重大。4思考II期臨床試驗(yàn)一般是新藥首次應(yīng)用于目標(biāo)患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是：病人經(jīng)過安慰劑使用階段比較短，倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)被大大降低。II期隨機(jī)化臨床試驗(yàn)所需的樣本量不足以對(duì)試驗(yàn)藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進(jìn)行推斷。II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般流程如下圖所示。盡管II期隨機(jī)對(duì)照臨床設(shè)計(jì)沒有足夠的統(tǒng)計(jì)把握度對(duì)新藥和標(biāo)準(zhǔn)治療間做出決定性的評(píng)價(jià)，但這種設(shè)計(jì)可以為有前景的新藥優(yōu)先進(jìn)入III期試驗(yàn)提供量化依據(jù)。 隨機(jī)對(duì)照II期臨床設(shè)計(jì)由于II期臨床試驗(yàn)屬于探索性人體試驗(yàn)，其樣本量少，故大多數(shù)II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單臂、非隨機(jī)化，并且不設(shè)對(duì)照組，而是采用歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，這增加了對(duì)新藥有效性判斷的不確定性。上述單臂多階段試驗(yàn)計(jì)算具體樣本量時(shí)，又分為最佳設(shè)計(jì)(optimal design)和極大極小設(shè)計(jì)(minmax design)。單臂單階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷是：如果在達(dá)到最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無效，也不能終止試驗(yàn)，造成資源浪費(fèi)和倫理學(xué)困境。腫瘤新藥II期臨床試驗(yàn)中，往往要對(duì)多個(gè)瘤種、多種劑量或用法進(jìn)行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進(jìn)一步深入研究。另外，還包括隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。 怎么做(How)試驗(yàn)順序：一般按照IIa期、IIb期序貫實(shí)施；設(shè)
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