i期臨床試驗(yàn)(參考版)
2024-08-15 23:06本頁面
【正文】 食物影響研究需提供藥物暴露和以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：⑴總暴露，或AUC0－t’AUC0－∝⑵峰值暴露Cmax⑶達(dá)到峰值暴露的時(shí)間ｔmax⑷緩釋產(chǎn)品的滯后時(shí)間tlag⑸末端相消除半衰期⑹其他有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。FDA關(guān)于食物影響藥物吸收研究的指導(dǎo)原則歸入生物等效性研究健康者愿者，對象例數(shù)應(yīng)該有足夠把握對食物影響進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評價(jià)，最少12例；劑量規(guī)格選擇擬上市的最大劑量；為了提供食物對胃腸道物理學(xué)的最大影響，從而對系統(tǒng)的藥物利用度達(dá)到最大影響，建議高脂肪、高卡路里試驗(yàn)餐（800－1000卡路里），其中蛋白150，碳水化合物250，脂肪500－600。其他與前面相同。進(jìn)食對口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響研究采用隨機(jī)，平衡，單劑量，兩種處理（進(jìn)食和禁食），兩周期，兩序列交叉設(shè)計(jì)；受試者為男性，例數(shù)6－8例；藥物劑量及給藥途徑：同Ⅱ期臨床單次口服劑量；試驗(yàn)步驟：對象隨機(jī)分組；一組在試驗(yàn)前禁食10小時(shí)，次日早晨空腹用150－200ml溫水送服藥物；服藥后4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一飲食并控制進(jìn)食量。二、第1次給藥后取樣可能有利于單次與多次給藥某些參數(shù)的比較。SD，以及曲線圖；每位受試者末次用藥后有關(guān)吸收、分布及消除的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，及平均值177。用的軟件要可靠，－2h達(dá)峰值。連續(xù)取3次谷濃度，證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。研究步驟：在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行服藥、生物樣本采集和活動(dòng)。藥物劑量：Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬用劑量。主要考察新藥多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度Css；達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率和程度；藥物的谷、峰濃度和波動(dòng)系數(shù)DF；藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生改變；是否存在藥物蓄積作用；以及Css和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。對新藥3個(gè)不同劑量水平單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行描述和討論，包括各個(gè)參數(shù)與劑量的關(guān)系。從尿藥濃度估算的藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。各受試對象的血藥濃度－時(shí)間曲線圖。要報(bào)告的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)采用公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件計(jì)算參數(shù)。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。對象服藥后避免劇烈運(yùn)動(dòng)，亦不得長期臥床。禁食 研究在試驗(yàn)服藥前需禁食過夜10小時(shí)。兩次給藥之間的洗脫期要足夠長。取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)能精確估算藥物的Cmax 、Kel和至少80%的AUC。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：樣本及取樣時(shí)間選擇一般情況下，血樣優(yōu)于尿樣，取血漿、血清或全血視實(shí)際需要而定。最近3個(gè)月內(nèi)未獻(xiàn)過血也未參加過取血量較多的臨床試驗(yàn)。身體健康，無主要臟器及代謝異常等病史；體檢顯示血壓、心率、心電圖、呼吸、心肝、腎功能無異常，血液學(xué)、血液生化、尿檢無異常；婦女不在妊娠期或經(jīng)期。10%范圍內(nèi)；或體重指數(shù)20－27Kg/m2。年齡19－45周歲；同一試驗(yàn)中對象年齡相差不宜超過10歲。20%以內(nèi)；兩個(gè)QC樣品可能超出該范圍，但不能是同一個(gè)濃度水平。每一批分析中應(yīng)當(dāng)有3個(gè)濃度的雙份QC樣品（一個(gè)≤3LOQ；一個(gè)中等范圍，一具接近高端范圍）。生物樣品分析方法：研究中的驗(yàn)證在生物樣品測定過程中：每一個(gè)分析批中分析樣品的每一個(gè)分析物都應(yīng)有一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于計(jì)算該批未知樣品中分析物的濃度。（4）特異性：在分析物保留時(shí)間干擾峰與LOQ的響應(yīng)比較≤20%在內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間干擾峰的響應(yīng)與內(nèi)標(biāo)濃度響應(yīng)相比≤5%。（2）準(zhǔn)確度：三種濃度QC的批間均值在標(biāo)定值的15%以內(nèi)，LOQ QC偏離不超過20%。穩(wěn)定性測試包括：凍融穩(wěn)定性；室溫下短期穩(wěn)定性；長期穩(wěn)定性；儲(chǔ)存液的穩(wěn)定性；自動(dòng)取樣器穩(wěn)定性?；厥章剩海ń^對回收率）低、中、高三個(gè)濃度的提取回收率應(yīng)一致，一般應(yīng)高于50％（藥典規(guī)定70％）質(zhì)控樣品LOQ樣品低QC樣品：≤3LOQ；低QC樣品：大致在低、高QC濃度之間；高QC樣品：標(biāo)準(zhǔn)曲線最高點(diǎn)的75%－90%。在預(yù)期濃度范圍內(nèi)建議最少有低、中、高3個(gè)濃度，每個(gè)濃度應(yīng)當(dāng)最少有5個(gè)測定，每個(gè)濃度所測得的精密度變異系數(shù)（CV）應(yīng)當(dāng)不大于15％，低濃度（接近）LOQ的變異系數(shù)應(yīng)不超過20％。定量限：在分析物的保留時(shí)間該濃度的典型響應(yīng)為任何干擾的5倍以上；分析物的峰可以鑒別、分立，可以在20％精密度和80－120％的準(zhǔn)確度內(nèi)重現(xiàn)。BR p測定方法要足夠靈敏，否則得出的參數(shù)不準(zhǔn)確。3個(gè)劑量水平依據(jù)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)結(jié)果確定，包括推薦Ⅱ期臨床的劑量，高劑量必須小于最大耐受劑量。與其他臨床試驗(yàn)一樣，應(yīng)當(dāng)有CRF記錄對象篩選、體檢、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、不良事件、取血(尿)樣的實(shí)際時(shí)間和血(尿)藥濃度數(shù)據(jù)。④ 影響一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)的生理因素：吸收速率常數(shù)；生物利用度；肝清除率；腎清除率；分布容積。新藥臨床藥代動(dòng)力
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