干貨--新藥i期、ii期、iii期之臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑(存儲(chǔ)版)
【正文】 應(yīng)癥的有效性如何？②患者短期的新藥不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)是什么？ 做什么(What)II期臨床試驗(yàn)包括：①確定新藥作用于目標(biāo)患者的最大和最小有效劑量范圍，為III期臨床試驗(yàn)劑量提供參考；②新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數(shù)的關(guān)系，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。單臂單階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷是：如果在達(dá)到最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無效，也不能終止試驗(yàn)，造成資源浪費(fèi)和倫理學(xué)困境。II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般流程如下圖所示。合理科學(xué)的II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不僅能夠在早期辨析新藥進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值，同時(shí)還能夠?yàn)镮II期臨床試驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責(zé)任重大。 是什么(Who)III期臨床試驗(yàn)屬于臨床試驗(yàn)的治療作用確證階段，通過III期臨床試驗(yàn)證明新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益/風(fēng)險(xiǎn)比是可以接受的，為藥物申報(bào)注冊(cè)提供充分的依據(jù)，同時(shí)還為藥品說明書和醫(yī)生處方提供充分的數(shù)據(jù)。試驗(yàn)過程常采用隨機(jī)盲法、陽性對(duì)照試驗(yàn)；無市售陽性藥物時(shí)，可選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。同時(shí)，臨床研究費(fèi)用又是昂貴的，約占整個(gè)新藥研發(fā)總費(fèi)用的三分之二，高達(dá)數(shù)億美金。整個(gè)過程歷經(jīng)人體耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、初步藥效學(xué)試驗(yàn)、大規(guī)模確證性試驗(yàn)；其中可能還包括特定人群的考察(老人、兒童、功能缺陷等)、藥物相互作用的考察等等。另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，申辦者會(huì)將III期臨床進(jìn)一步細(xì)分為IIIa和IIIb期，申報(bào)者完成IIIa臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)上市批準(zhǔn)，這樣一般可以加快上市進(jìn)度，提高市場(chǎng)收益；而通過IIIb臨床試驗(yàn)可以進(jìn)一步擴(kuò)展新藥適應(yīng)癥，加大市場(chǎng)收入。III期臨床研究一般是關(guān)于更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。4思考II期臨床試驗(yàn)一般是新藥首次應(yīng)用于目標(biāo)患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。盡管II期隨機(jī)對(duì)照臨床設(shè)計(jì)沒有足夠的統(tǒng)計(jì)把握度對(duì)新藥和標(biāo)準(zhǔn)治療間做出決定性的評(píng)價(jià)，但這種設(shè)計(jì)可以為有前景的新藥優(yōu)先進(jìn)入III期試驗(yàn)提供量化依據(jù)。腫瘤新藥II期臨床試驗(yàn)中，往往要對(duì)多個(gè)瘤種、多種劑量或用法進(jìn)行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進(jìn)一步深入研究。II期臨床試驗(yàn)主要目標(biāo)是初步考察新藥能否在目標(biāo)患者人群中建立藥效學(xué)相對(duì)比較一致、藥物的毒性可以接受的水平。給藥周期：基于單劑量藥代動(dòng)力學(xué)中半衰期。試驗(yàn)基本要求：受試者：9名健康男性。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案來確定人體的最大耐受劑量。通常采用費(fèi)氏遞增法(改良的Fibonacci法)設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即當(dāng)初試劑量為n (g/m2)時(shí)，其后按順序遞增的劑量分別是2n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。確定起始劑量的方法主要有以下5種。樣本量：一般為2080名受試者。 做什么(What)I期臨床主要回答以下兩個(gè)問題：①藥物的不良反應(yīng)是什么；③藥物是如何被吸收代謝的。FDA將臨床研究分為三期，這三期臨床研究通常按期依次實(shí)施，但也可以有重疊；另外針對(duì)新藥批準(zhǔn)上市后的臨床研究，F(xiàn)DA定義其為IV期臨床試驗(yàn)。學(xué)藥童鞋肯定或多或少做過各種實(shí)驗(yàn)，不管是化學(xué)實(shí)驗(yàn)、生物實(shí)驗(yàn)還是制劑實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)，用的都是“實(shí)驗(yàn)”二字。不管是0期臨床試驗(yàn)概念，還是傳統(tǒng)三分法臨床試驗(yàn)，其分期的目的是基于風(fēng)險(xiǎn)控制的哲學(xué)觀。對(duì)于采用患者進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)，人體耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)可同步進(jìn)行。I期臨床的人體耐受性試驗(yàn)一般先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上確定是否進(jìn)行多劑量試驗(yàn)。最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量。對(duì)于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥物的自身特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的劑量遞增方案。B：基于模型的設(shè)計(jì)(ModelBased Design)關(guān)鍵點(diǎn)：先于受試者入組前建立劑量毒性曲線模型；試驗(yàn)過程中，利用受試者毒理數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)修正劑量毒性曲線；要求良好的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)支持建立和修正劑量毒性曲線；基于模型設(shè)計(jì)包括：CRM、Modified CRM、EWOC、
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