干貨--新藥i期、ii期、iii期之臨床試驗設(shè)計路徑-預(yù)覽頁
【正文】 ，直至找到最大耐受劑量(MTD)或到達設(shè)計的最大劑量。起始劑量的選擇應(yīng)遵循兩大原則：①避免毒性反應(yīng)；②能夠快速達到I期臨床人體耐受性試驗的評估目標(biāo)。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時，雖未達到最大劑量，也應(yīng)終止試驗。其特點是開始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標(biāo)。遞增系數(shù)過小，會增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過大，會增加受試者的危險性。確定最大耐受劑量的方法一般有兩大類：基于規(guī)則的試驗設(shè)計(RuleBased Designs)和基于模型的設(shè)計(ModelBased Design)。 試驗設(shè)計I期臨床人體藥代動力學(xué)試驗設(shè)計一般為隨機交叉自身對照，以減少不同試驗周期和個體差異對試驗結(jié)果的影響。分組：隨機分為三組，每組3人。5多劑量人體耐受性和藥代動力學(xué)試驗在單劑量人體耐受性和藥代動力學(xué)試驗后，需進行多次給藥的耐受性和藥代動力學(xué)試驗，以便考察新藥多次給藥的人體耐受性以及是否存在藥物蓄積作用等。6思考I期臨床試驗是新藥首次應(yīng)用于人體，I期臨床的主要目的是考察健康受試者對新藥的耐受性和藥代動力學(xué)性質(zhì)，為接下來應(yīng)用于患者的II期臨床試驗提供治療劑量和可能出現(xiàn)的副反應(yīng)提供參考。由于新藥臨床研究費用高昂、周期較長，作為承上啟下的II期臨床試驗設(shè)計至關(guān)重要。 是什么(Who)II期臨床試驗主要用于評價新藥在目標(biāo)患者上的初步有效性和安全性。3腫瘤新藥的II期臨床設(shè)計Ⅱ期臨床試驗設(shè)計方法根據(jù)有無對照組設(shè)置，分為單臂試驗和隨機對照試驗。單臂試驗又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡單的試驗設(shè)計即為單臂單階段試驗，其在計劃的樣本數(shù)量的病人都接受治療后，根據(jù)治療效果最后得出試驗結(jié)論。單臂多階段設(shè)計一般用于探索性研究，其優(yōu)點在于多階段設(shè)計有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗藥的有效率較低時，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療；多階段設(shè)計也可用來早期淘汰不良反應(yīng)高的藥物。II期隨機對照臨床試驗設(shè)計可應(yīng)用于評價：多種劑量、多種給藥方案、試驗治療和標(biāo)準(zhǔn)治療對比的研究，為III期臨床試驗設(shè)計提供更加具有借鑒意義的數(shù)據(jù)。 隨機撤藥設(shè)計隨機撤藥研究是指通過接受一定時間受試藥物治療的對象出現(xiàn)疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機分配繼續(xù)使用受試藥物治療或使用安慰劑(即停用活性藥物)治療；繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異都可以證明活性藥物的療效。由于III期臨床試驗一般為大規(guī)模確證性試驗，其常常為多中心、大樣本、長周期的臨床試驗，是FDA評價、批準(zhǔn)新藥最關(guān)鍵的證據(jù)，而作為先頭部隊的II期臨床試驗對III期具有重大意義。正所謂“秤砣雖小壓千斤”，II期臨床試驗在整個新藥臨床試驗中起到承上啟下的作用。另外，對于預(yù)計長期服用的藥物，III期臨床研究會進行藥物延時暴露的試驗。 做什么(What)III期臨床主要用來回答一個問題：新藥的受益/風(fēng)險比如何？為回答該問題，III期臨床試驗一般是具有足夠受試者樣本量的隨機盲法對照試驗。 怎么做(How)試驗原理：一般通過新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的比較，III期臨床試驗分為優(yōu)效性試驗和非劣效性試驗。在具體臨床試驗設(shè)計方案中，試驗設(shè)計類型的選擇至關(guān)重要，因為這決定了樣本量的估計、研究過程及其質(zhì)量控制。臨床試驗是新藥是否批準(zhǔn)上市的決定性階段，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，對于制藥公司，尤其是初創(chuàng)公司打擊是巨大甚至毀滅性的。參考文獻：New approaches to clinical trials: Adaptive designs美國抗腫瘤藥物III期臨床設(shè)計和評價介紹Target Product Profile — A Strategic Development Process Tool美國FDA “目標(biāo)產(chǎn)品特性(TPP)指導(dǎo)原則(草案)”介紹ICH E8中藥新藥臨床研究一般原則藥物臨床試驗方法學(xué)臨床試驗的設(shè)計與分析臨床試驗方法學(xué)探究藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則
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