car-t細胞在腫瘤免疫治療的研究進展和展望文獻綜述docxdocx(參考版)
2025-07-18 11:22本頁面
【正文】 。期盼通過專家學(xué)者、臨床醫(yī)生和政府部門三方的共同努力，建立高水準的標準化治療流程以及制定一系列相關(guān)法規(guī)、政策，推動我國CART細胞治療技術(shù)臨床應(yīng)用的快速發(fā)展，使更多的癌癥患者獲益。美國是全球最早開啟CART細胞治療臨床試驗的國家，在2010年以前，全球注冊的CART細胞治療臨床試驗都集中在美國；至2011年，歐洲也開始有CART細胞治療臨床注冊；至2013年起，中國開始CART細胞治療的臨床注冊，而且中國CART細胞治療臨床試驗數(shù)目呈逐年遞增趨勢，目前已成為全球第二大開展CART細胞治療臨床試驗的國家。6 提高CART細胞治療效果的研究方向分析在這里我們分析總結(jié)出提高CART治療效果的策略：（1）克服患者本身栽細胞的缺陷；（2）選擇CART細胞的最佳培養(yǎng)條件；（3）制定靶細胞刺激的最佳方案；（4）確定化療預(yù)處理的方案；（5）實現(xiàn)CAR的人源化；（6）加強共刺激信號的組合。2014年FDA 已批準PD1／PDL１中和抗體用于部分實體瘤的治療，聯(lián)合使用免疫調(diào)節(jié)點中和抗體與CART細胞，能抵抗腫瘤的免疫抑制，增強抗腫瘤免疫?？朔[瘤環(huán)境中免疫抑制因子的干擾，也是CART治療有待解決的難題。此外，通過多次細胞回輸，構(gòu)建特殊表型的T細胞（如干細胞樣記憶性T細胞）或采用病毒共刺激的方法，也能增加CART細胞的體內(nèi)存活。預(yù)先放／化療能夠清除抑制性Treg細胞，促進回輸CART細胞的存活和增殖，但會增加感染的風(fēng)險?！〕志眯浴≈挥谐掷m(xù)存活、具有增殖能力的CART細胞才能有效清除病灶、預(yù)防復(fù)發(fā)。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胰腺癌腫瘤細胞周邊的巨噬細胞能調(diào)控Ｔ細胞的浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，表達CCR4的Ｔ細胞能通過識別霍奇金淋巴瘤的標記物CD30定位到腫瘤組織；表達CCR2b的T細胞能更好地靶向治療神經(jīng)母細胞瘤?！w巢 效應(yīng)CART細胞歸巢至腫瘤組織是發(fā)揮其抗腫瘤功能的先決條件，也是實體瘤治療中的研究難點。神經(jīng)毒性可能與患者腦脊液中出現(xiàn)CART細胞相關(guān)，使用IL6拮抗劑不能發(fā)揮預(yù)防作用?！∩窠?jīng)毒性少數(shù)急性淋巴細胞白血病患者在接受針對抗CD19的CART細胞治療過程中會出現(xiàn)譫妄、語言障礙、無動性緘默或癲癇等神經(jīng)癥狀。然而病毒載體存在插入突變、有瘤風(fēng)險等缺陷。有研究構(gòu)建一種默認為關(guān)閉狀態(tài)，只有在調(diào)控藥物作用下才會開啟的“OnSwitch”CART細胞，用以控制CART作用的時間和劑量，提高治療的安全性。一些研究顯示，高Ｃ反應(yīng)蛋白（CRP）與嚴重的細胞因子風(fēng)暴相關(guān)，對其作為預(yù)測標記物的評估仍在進行中。細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生與CAR結(jié)構(gòu)、腫瘤負荷及類型以及患者基因多態(tài)性相關(guān)，可通過設(shè)計安全的CARｓ并嚴格限制每次輸注的細胞數(shù)量來降低發(fā)生風(fēng)險。細胞因子風(fēng)暴是CART細胞療法常見且致死性的并發(fā)癥。第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院的章浩等發(fā)現(xiàn)，降低CART細胞親和力能提高殺傷特異性，減少脫靶效應(yīng)，提高治療的安全性。腫瘤細胞的基因常常不穩(wěn)定，一旦靶抗原丟失就會逃離CAR的識別。暫未能發(fā)現(xiàn)僅在腫瘤細胞表達的特異性抗原，任何會在正常細胞表達的抗原都有被誤傷的風(fēng)險。這里就目前需要解決的問題進行討論，相信隨著未來臨床試驗的增加，必然會出現(xiàn)更多實際應(yīng)用問題，而隨著問題的發(fā)現(xiàn)與解決，CART細胞治療技術(shù)將在世界范圍內(nèi)的研究者的努力下，日趨完善。目前世界范圍內(nèi)正在進行針對不同實體瘤抗原靶點的CART細胞多中心臨床研究。而另一項靶向HER2的三代CART在治療1例結(jié)腸癌患者時，因發(fā)生強烈的細胞因子風(fēng)暴致使患者死亡。二、三代CART的治療潛力仍在開發(fā)中。4．4 其他實體瘤 第一代CART治療實體瘤雖然總體未見突出療效，但是仍有一項臨床試驗的結(jié)果令人鼓舞。宮頸癌及內(nèi)膜癌患者臨床上常常能早診早治，預(yù)后較好。鑒于此，該癌癥中心于2015年啟動了基于MUC16ecto靶點CART治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌的Ⅰ期臨床試NCT02498912，其結(jié)果如何，我們拭目以待。IL12可以增強ＣＤ８＋Ｔ細胞的功能并改善抑制性的腫瘤微環(huán)境；人EGFRt是西妥昔單抗的靶標，使用西妥昔單抗可誘導(dǎo)CART細胞凋亡，有助于控制不良反應(yīng)。MUC16是另一卵巢癌腫瘤相關(guān)抗原，其編碼的CA125是臨床用于卵巢癌診斷的較理想的標記物。2006年，研究者應(yīng)用針對FRα的一代CART細胞治療14例FR＋的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，所有患者均能耐受該治療，但是沒有患者從治療中獲益
職業(yè)教育相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1