car-t細(xì)胞在腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展和展望文獻(xiàn)綜述docxdocx(編輯修改稿)
2024-08-11 11:22 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ARs結(jié)構(gòu)錨定于T細(xì)胞膜上。跨膜區(qū)不同的設(shè)計(jì)能影響導(dǎo)入的CAR基因的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，CD28的跨膜區(qū)較CD3ζ的跨膜區(qū)能更多地表達(dá)CAR基因。胞內(nèi)信號(hào)域采用免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM），通常是TCR/CD3ζFcεRIγ，當(dāng)胞外區(qū)與其識(shí)別的抗原結(jié)合時(shí)，就會(huì)向胞內(nèi)傳導(dǎo)TCR樣信號(hào)。根據(jù)胞內(nèi)信號(hào)域結(jié)構(gòu)的差異，CAR可劃分為四代。第一代CAR結(jié)構(gòu)只有一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)組分（TCR/CD3ζ鏈和FcεRIγ鏈），能夠識(shí)別靶抗原并激活Ｔ細(xì)胞，無(wú)共刺激分子，不能轉(zhuǎn)導(dǎo)增殖信號(hào)和誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，T細(xì)胞無(wú)法增殖，因而殺傷腫瘤效果甚微。第二代CAR細(xì)胞內(nèi)增加了一個(gè)共刺激分子，如CD2CD241BB（CD137）、OX40（CD134）或者可誘導(dǎo)共刺激分子，即便沒(méi)有外源性共刺激分子T細(xì)胞也能持續(xù)增殖并釋放細(xì)胞因子。雖然二代CAR大大提高了T細(xì)胞抗腫瘤療效，但仍未全面開(kāi)啟T細(xì)胞的殺傷能力，于是誕生了包含兩個(gè)共刺激分子（CD241BB 和CD3ζ）的第三代CAR。小鼠實(shí)驗(yàn)表明三代CAR能夠增強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌、抑制腫瘤生長(zhǎng)。最近出現(xiàn)的第四代CAR又稱(chēng)TRUCKs，結(jié)構(gòu)與前三代不同，引入促炎癥細(xì)胞因子（目前主要是IL12）和共刺激配體（41BBL和CD40L），可以在具有免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中通過(guò)釋放促炎性因子，招募并活化更多的免疫細(xì)胞而引起更為廣泛的抗腫瘤免疫效應(yīng)。并且，第四代CAR的出現(xiàn)可使患者免受回輸前預(yù)處理治療（全身照射或大劑量化療）的不良反應(yīng)，減少回輸細(xì)胞總量，拓寬了CART細(xì)胞的臨床應(yīng)用范圍。2 CART的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染是效應(yīng)Ｔ細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)CAR的前提。目前用于CART的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)載體主要有逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒。如需獲得短暫存在的CART細(xì)胞，則用mRNA轉(zhuǎn)染。不同于病毒載體長(zhǎng)久地插入基因組，RNA轉(zhuǎn)染是一種快速高效的轉(zhuǎn)染方式。但由于Ｔ細(xì)胞不能穩(wěn)定持久存在，往往需要輸注大量的T細(xì)胞以保證療效。此類(lèi)mRNA轉(zhuǎn)染的CART目前還處于早期臨床試驗(yàn)中。3 CART的生產(chǎn)培養(yǎng)患者或捐贈(zèng)者的外周血是Ｔ細(xì)胞的主要來(lái)源。一般而言，T細(xì)胞是在CD3和CD28的刺激下，或與外周血單個(gè)核細(xì)胞共培養(yǎng)，經(jīng)過(guò)10d至3周的體外培養(yǎng)獲得。IL2是體外擴(kuò)增中最常用的細(xì)胞因子。有研究顯示，IL7聯(lián)合IL15能擴(kuò)增出干細(xì)胞樣的記憶性T細(xì)胞，能在體內(nèi)更好存活，具有更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。臨床治療過(guò)程中回輸?shù)腃ART細(xì)胞數(shù)量目前尚無(wú)定論，有研究認(rèn)為回輸?shù)腡細(xì)胞數(shù)目越多療效越好，也有研究認(rèn)為回輸CART需要嚴(yán)格控制細(xì)胞數(shù)量，應(yīng)從低劑量開(kāi)始，降低嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。4 CART的抗腫瘤效應(yīng)和及臨床轉(zhuǎn)化 抗血液腫瘤效果CAR技術(shù)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中取得了令人矚目的成績(jī)。靶CD19的CART細(xì)胞在臨床上研究最多，在CART靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)領(lǐng)域具有里程碑式的意義。2010年，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的研究表明，CD19特異性的CART用于治療晚期Ｂ淋巴瘤療效明顯。隨后，靶向CD19的ＣＡＲＴ被用于治療淋巴細(xì)胞白血病，Maude等的研究表明，CTL019（抗CD19的二代CART）治療30例復(fù)發(fā)／難治急性淋巴細(xì)胞白血病，其中90％達(dá)完全緩解。對(duì)于復(fù)發(fā)耐藥的慢性淋巴細(xì)胞白血病，靶向CD19的CART能穩(wěn)定持久地清除體內(nèi)腫瘤，總反應(yīng)率達(dá)57％。Garfall等報(bào)道了一例CD19特異性CART聯(lián)合自體移植治愈多發(fā)性骨髓瘤的病例，顯示了其在多發(fā)性骨髓瘤中的治療潛力。兩家研究單位分別報(bào)道了靶向抗原Lewicy和CD33的CART在急性髓細(xì)胞白血病中的臨床小樣本研究，前者４例患者入組，1例達(dá)細(xì)胞學(xué)緩解，3例部分緩解／疾病穩(wěn)定，后者1例患者入組并獲得細(xì)胞學(xué)緩解。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的Dai等、北京大學(xué)第三醫(yī)院的克曉燕分別總結(jié)了CART細(xì)胞在治療血液腫瘤中已發(fā)表的20篇臨床試驗(yàn)結(jié)果及應(yīng)用進(jìn)展，可以看出CART在治療血液惡性腫瘤中療效可觀?！】箤?shí)體瘤效果 CART在血液腫瘤治療中獲得了突破，但由于受實(shí)體瘤中微環(huán)境復(fù)雜，免疫逃逸機(jī)制多樣，腫瘤抗原靶點(diǎn)繁雜，且實(shí)體瘤體積大、CART細(xì)胞難以歸巢到腫瘤組織等多方面因素的影響，CART在實(shí)體瘤的治療實(shí)踐中仍有部分障礙。一代CART對(duì)實(shí)體腫瘤的治療大多無(wú)效，但據(jù)此探索了CART治療的可行性和安全性標(biāo)準(zhǔn)。二至四代CART在增殖、細(xì)胞因子釋放等方面有了明顯改進(jìn)，在部分臨床試驗(yàn)中也嶄露頭角，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)正嘗試CART用于各種實(shí)體瘤的
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