我們要徹底治愈癌癥——專(zhuān)訪(fǎng)腫瘤免疫治療泰斗陳列平doc(編輯修改稿)
2024-08-14 04:55 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 患者的PDL1/PD1還在表達(dá)?？赡苁且?yàn)槠渌庖咛右萃反鷥斝曰钴S起來(lái)了。針對(duì)這些新通路的藥物，還有很多基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)需要去做，因此還需要一些時(shí)間。 蘿卜科普：腫瘤細(xì)胞通過(guò)PD1/PDL1這條“防空通道”躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的追殺，使用PD1或PDL1抗體以后，這條“防空通道”就被破壞了，所以大多數(shù)腫瘤細(xì)胞也就被順利消滅了。但俗話(huà)說(shuō)“道高一尺，魔高一丈”；一小部分頑固分子可謂是“狡兔三窟”，不知不覺(jué)中又挖了其他“防空通道”，也就是陳教授說(shuō)的“其他免疫逃逸通路”。但陳教授等資深科學(xué)家怎么可能縱容腫瘤細(xì)胞再次逃跑呢，一部分“其他通道”其實(shí)已經(jīng)初露端倪，比如TIM3。前不久，哈佛大學(xué)的教授們就發(fā)現(xiàn)一部分耐藥病人是通過(guò)TIM3信號(hào)通路逃脫了PD1抗體；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，同時(shí)使用PD1抗體和TIM3抗體，可以克服藥物耐藥（參考文獻(xiàn)：Koyama S, Akbay EA, Li YY, et al. Adaptiveresistance to therapeutic PD1 blockade is associated with upregulation ofalternative immune checkpoints. Nat Commun. 2016 Feb 17。7:10501)Qamp。A，何時(shí)停藥？菠菜：國(guó)內(nèi)外的數(shù)據(jù)顯示，一部分一開(kāi)始對(duì)PD1/PDL1抗體敏感的病人，由于副作用或者自身其他原因提前停藥。這部分病人的療效在停藥以后似乎又維持了很久，總的生存期似乎不受停藥的影響。那么，對(duì)于一般的患者，如果治療有效，服藥一定的時(shí)間，是否也可以選擇停藥？是否存在一種微創(chuàng)的監(jiān)測(cè)手段，可以動(dòng)態(tài)地追蹤藥物的療效？ 陳列平教授：到目前為止，PD1/PDL1抗體用藥時(shí)間，并沒(méi)有一個(gè)科學(xué)的依據(jù)。我們?cè)赑D1/PDL1抗體的一期臨床試驗(yàn)的時(shí)候，病人只使用了一次PD1抗體就有很好的效果，而且持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。我認(rèn)為，PDL1/PD1這種通路有免疫反應(yīng)導(dǎo)向作用，而不僅僅是簡(jiǎn)單的一個(gè)負(fù)反饋。就好像是一個(gè)方向盤(pán)一樣，阻斷抗體只要把方向盤(pán)轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)，不僅是消除抑制，還可以把整個(gè)免疫反應(yīng)的方向轉(zhuǎn)型，使之向著清除腫瘤的方向發(fā)展。這一點(diǎn)和靶向治療不同，靶向治療需要一直用藥來(lái)阻斷或者干擾靶點(diǎn)，因?yàn)樗荒苋サ舭悬c(diǎn)或者改變整個(gè)的方向。為此，科學(xué)家們正在開(kāi)發(fā)一套綜合性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，來(lái)確定患者的免疫反應(yīng)方向是否發(fā)生了改變。比如患者用藥前，腫瘤微環(huán)境中有很多抑制性的免疫細(xì)胞（Treg，MDSC等）和抑制性的免疫調(diào)節(jié)分子，我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)有些患者在幾次用藥之后這些抑制性的免疫細(xì)胞和分子都減少了，患者的免疫反應(yīng)很可能已經(jīng)發(fā)生了方向性的改變，這時(shí)候或許可以停藥。這套綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)一旦研發(fā)成功，就可以用來(lái)指導(dǎo)用藥。藥物療效的無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，是目前腫瘤免疫治療研究的重點(diǎn)課題之一；也就說(shuō)，如何利用簡(jiǎn)單的指標(biāo)，在早期檢測(cè)腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)的改變，比如利用某些血液指標(biāo)，來(lái)指導(dǎo)我們判斷免疫治療的療效。但PD1/PDL1抗體藥物有一個(gè)特點(diǎn)：它對(duì)全身免疫反應(yīng)的影響并不大，效果主要體現(xiàn)在對(duì)腫瘤周?chē)h(huán)境的改變上，所以很難從血液中檢測(cè)到這種改變。到目前為止，還沒(méi)有利用簡(jiǎn)單的血液指標(biāo)，判斷治療效果的成功案例。 蘿卜科普：關(guān)于PD1抗體有效是否可以停藥，蘿卜已經(jīng)寫(xiě)過(guò)一篇科普文（詳情戳右邊：PD1抗體”任性“停藥，療效竟能長(zhǎng)久維持？），這里陳教授給出了專(zhuān)業(yè)而權(quán)威的理論解讀。Qamp。，搭檔選誰(shuí)好？菠菜：聯(lián)合治療是目前一個(gè)熱門(mén)的話(huà)題，手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療，如何有機(jī)組合，您怎么看未來(lái)的前景？ 陳列平教授：我個(gè)人謹(jǐn)慎看待這些聯(lián)合治療的手段，因?yàn)槟壳暗穆?lián)合治療更多的是一些隨機(jī)的甚至是有些盲目的聯(lián)合。比如，某藥企恰好有個(gè)其他什么藥，他們希望和熱門(mén)的PD1/PDL1抗體聯(lián)合，期待能有好的效果。這些聯(lián)合治療現(xiàn)在大多是由藥物公司在導(dǎo)向，很多都缺乏科學(xué)依據(jù)。當(dāng)然，任何新生事物，一開(kāi)始都是不完美的；就像西部大開(kāi)發(fā)，剛開(kāi)始的時(shí)候大家比較盲目，一窩蜂的去做，搶到一塊算一塊，到后來(lái)，熱情冷卻下來(lái)，漸漸地就會(huì)理性地去分析問(wèn)題，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，然后效果就會(huì)好很多。目前這種階段，可能會(huì)持續(xù)35年，等這一批盲目的嘗試，該失敗的都失敗了以后，大家就會(huì)更理性地看待聯(lián)合治療，然后設(shè)計(jì)出更合理的臨床試驗(yàn)?？茖W(xué)的進(jìn)展需要很長(zhǎng)時(shí)間的艱苦探索和點(diǎn)滴積累，不是天上掉餡餅，撿到就可以吃的；中間還有很多的挫折，最終才會(huì)有一個(gè)理想的結(jié)果?？茖W(xué)進(jìn)步的每一步，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用，都需要很長(zhǎng)的時(shí)間，希望患者能夠理解。 蘿卜科普：陳教授從90年代就開(kāi)始研究PD1/PDL1通路，2006年P(guān)D1/PDL1抗體第一次進(jìn)入臨床試驗(yàn)，到2014年藥物上市，中間花了將近20年。其中的山重水復(fù)和艱苦卓絕，大概只有當(dāng)事人才清楚。臺(tái)上一分鐘，臺(tái)下十年功，向這些為人類(lèi)健康不懈奮斗的英雄科學(xué)家致敬。咚
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