【正文】 左：不含卵磷脂；右：含 2%卵磷脂。s t / ℃ 滲透量（μg而在含 2%卵磷脂的樣品，明顯可見小而均勻的膠束存在。 ◇ ： 8%。 △ ： 2%。○ ：0%。 隨著卵磷脂濃度的增加，滲透量是逐漸降低的， 即較高的粘度延緩了藥物分子的遷移 ?！螅簾o卵磷脂；○：卵磷脂濃度為 1%；□：卵磷脂濃度為 5%；△：卵磷脂濃度為 8%。尤其是在卵磷脂質量分數為 5%~8%時，溶膠迅速地轉變?yōu)槟z。最后在室溫下平衡 24 小時即得凝膠。卵磷脂在此是用作滲透促進劑，液體石蠟是增溶卵磷脂的試劑。如同大多數半固體的凝膠態(tài)物質一樣，這種凝膠也具有不可逆的剪切破壞、觸變性等，可以通過加入某些添加劑來改善其流變學特性。 Poloxamer 的這種特性使其在給藥系統(tǒng)受到極大關注，尤其在局部或透皮給藥方面。這種所謂 LCST 特性（也是一種溫敏特性）使得聚合物在低溫下“流入”體內或創(chuàng)口，隨即在體內溫度下失去流動性。這種聚合物水溶液的一個顯著特性是所謂 LCST（低臨界溶液溫度）性質。 泊洛沙瑪（ Poloxamer）凝膠 [21] Poloxamer 407 是一種具有表面活性的聚氧丙烯 /氧乙烯嵌段共聚物。有報道認為，能形成結晶結構的糖一般來說具有凝膠化能力。這與大多數分子凝膠的SEM 照片是一致的。為了構建糖基化合物凝膠因子，有報道合成了一種帶糖基的固相脂質體，其制備過程是利用氯甲基化的聚苯乙烯樹脂為模板，反應式和結構如圖 710： 圖 710 糖基的固相脂質體反應式和結構式 研究發(fā)現，這種帶糖基的脂質體對己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙睛等是良好的凝膠因子。 這是因為這類化合物本質上具有生物相容性，并且是環(huán)境友好的。 除了卵磷脂之外，其他合成脂質體近來也發(fā)現可使有機溶劑凝膠化，而且凝膠化能力極大依賴于脂質體的化學結構。在水加入后很短時間內即形成凝膠。 ③ 卵磷脂，以及棕櫚酸異丙酯本身就是一種皮膚滲透的促進劑。 卵磷脂微乳凝膠在藥物制劑中的應用，主要是由于： ① 卵磷脂具有增溶不同物理化學性質的客體分子的能力。這個體系通常具有較高的粘度，并且是透明或半透明的半固體狀態(tài)。因而，凝膠作為透皮給藥的基體材料受到人們的關注。 脂質體分子凝膠 [19] 皮膚對于大多數化學藥物是一種天然屏障，只有很少的藥物以必需的治療劑量滲透進入皮膚。實驗證明，其它形式的載體所載的大多數抗原在肌肉注射 8 小時后已經清除。 如此制得的分子凝膠在室溫下可穩(wěn)定數月。在 60℃得到的 v/w/o 乳液類似于常規(guī)的 o/w/o 乳液 。 （ 4） v/w/o 分子凝膠的制備： 將 Niosome 懸浮液在 60℃下加入上述的有機相（ O 相）中，得到微乳 /分子凝膠乳液。然后用 PBS 稀釋至 7mL，再以 5000rpm 在 4℃下離心 1小時。 （ 3）含有抗原（牛血清白蛋白）的 Niosome 懸浮液的制備： 與上述方法類似，只是水合化時用放射標記的牛血清白蛋白溶液進行。繼續(xù)以氮氣流干燥此薄膜層，隨后用 6mL 含有羧基熒光素（ ）的trizma 緩沖溶液進行水合化。 （ 2）含有羧基熒光素的 Niosome 懸 浮液的制備： 聚山梨醇酯 膽固醇、膽固醇 聚氧乙烯醚按物質的量比為 45： 45： 10（總計 300μ mol）的比例溶于 15mL 氯仿（ 100ml 圓底燒瓶中），隨后有機溶劑在 60℃下，在旋轉蒸發(fā)器上被蒸出。將混合物在水浴中加熱至 60℃使表面活性劑全部溶解，得到一個清亮的無色溶液。另外分子凝膠的流動性也遠大于聚合物水凝膠。同時，通常的聚合物水凝膠，通常是 pH 敏感的，環(huán)境pH 的改變又會影響藥 物在水凝膠上的負載。這種膠體微囊懸浮液體系被稱為 Niosome (nonionic surfactant vesicle)，可以包裹親水性和疏水性藥物，如圖79 所示（引自文獻 19）。也可以與某些復合的水相懸浮液，即由表面活性劑形成的膠體微囊懸浮液結合，形成一種多組份體系。當溶膠相（即山梨糖單硬脂酸酯/聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯 /有機溶劑）在冷卻過程中，親水的聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯更傾向于結合在纖維狀聚集體網絡的雙層膜上， 這種有機的分子凝膠也可以與某些含有親水性藥物的水相結合，形成一種油包水（ W/O）的分子凝膠。其作用機理可能是通過形成一種混合反相膠束。 圖 78 微乳 /分子凝膠的光學顯微照片 223 親水性的表面活性劑，如聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯（吐溫 20）也可加入這個體系，它可增加長鏈（ C＞ 14）有機溶劑分子所形成的分子凝膠的穩(wěn)定性。所形成的凝膠，在光學顯微鏡下可觀察到相互纏結的纖維狀聚集體分布在凝膠的連續(xù)介質中。而當冷卻時，溶膠相重新回到凝膠狀態(tài)。所制得的分子凝膠是一種外觀上不透明的半固體狀態(tài)。這種親合力實際上是凝膠因子分子在有機溶劑中自組裝成為纖維狀聚集體的驅動力。制備過程是在 60℃左右， 將凝膠因子溶（或分散）于有機溶劑中，先制得溶膠相，然后冷卻得到凝膠相。顯然，由于這種微乳凝膠是一種微乳天然凝膠，并不是本文所介紹的微乳 /分子凝膠，不容置疑的是，當今的微乳 /分子凝膠的概念是起源于當初的微乳天然凝膠。 但由于 AOT 的毒性，認為這種微乳凝膠不可能作為藥物載體。將明膠加入到乳液體系中，相當于 一種共乳化劑，當冷卻至室溫時，即形成微乳凝膠。 微乳 /分子凝膠 v/w/o(vesicle in water in oil)[17,18] 1986 年， Haering 首次報道了天然的明膠和微乳的混合物，所形成的體系稱之為微乳凝膠?；|聚合后，用適合的溶劑將凝膠因子除去，分子凝 膠纖維網絡被刻在交聯聚合物基質中，得到含有納米尺寸通道的多孔性膜。 Weiss[15]通 過凝膠模板濾取工藝，制備了含有納米尺寸孔洞的膜。這些特點對于各種化合物的緩慢結晶是重要的。 目前正在利用分子的錐形結構開發(fā)分子孔隙的二維定向網絡。 圖 77 BMDM的二苯醚聚合凝膠中，顯示 Maltese十字球晶的正交偏光顯微鏡照片（放大倍數為 200?）：左：光輻照前； 右：二硬脂酸酰胺基二苯甲烷的二苯醚凝膠； 應用 由于在微觀和介觀尺寸結構上的多樣性、熱可逆性、對溶劑的化學敏感性，使凝膠在未來的應用領域中具有廣闊前景，本節(jié)頡集中介紹分子凝膠的載藥體系。聚合前凝膠的球晶直徑為 20?m~55?m，聚合后為 50?m~105?m。 SEM 圖片還表明該三維纖維網絡是一種互穿網絡結構。各個球形結構之間僅由少量的細纖維連接在一起。這些纖維是一種有序的各相異性分子的堆積和排列。從 X射線衍射數據可知，該凝膠因子的分子間的自組裝和堆積是復雜的，除了該自組裝模型外，還可能有其它的模型存在。根據圖 75 的模型，可得自組裝纖維模型中纖維的寬度為 ，厚度為 ~，而且纖維是一種帶狀的薄帶。由此可模擬出自組裝纖維中 BMDM 分子的空間排列及其結構，如圖 75 所示模型。根據 Bragg 方程從 2θ 角算得層狀平面間的間距： ?sin2 )( hk ldnλ ? 式中， n 是整數 0， 1， 2， 3??????，稱為級； λ是 X 射線的波長； d(hkl)是晶體中相鄰平面之間的距離； θ是衍射射線偏離入射 X 射線角度的一半。圖 74 為可聚合凝膠因子在二苯醚中的 TEM 照片。二 (α 甲基丙烯酰氧基 1,3亞乙氧基羰基丙酰氨基 )二苯甲烷 （ BMDM） 可聚合凝膠因子（結構式如圖 73）。 HHXNCORH HROCNN CORXNCOR 219 圖 72 二元胺衍生物 凝膠因子形成的二苯醚凝膠（左， 2900X）和 水分子凝膠（右）的 TEM 照片（ 7200X） 考慮到這類分子凝膠的穩(wěn)定性和機械性能較差，且容易從亞穩(wěn)態(tài)的凝膠向穩(wěn)定的結晶態(tài)轉變。照片中的“纏結”區(qū)域是由兩條或者更多條細小的纖維結構纏結在一起而形成的，這些纖維結構的長徑比都很大。另外，可能的π π相互作用也使得延伸的空間網絡結構得以形成（圖 71）。酰胺基團很容易與聚集體中鄰近的分子形成氫鍵。其動力學曲線可以用兩步均相模型進行模擬，第一步是自催化，第二步是一級反應。通過研究“單體”和聚集體的光譜差異 發(fā)現，在溶液冷卻至室溫后，分子聚集與緊隨其后的的凝膠化過程并非立即發(fā)生。 凝膠因子 BD 對于非極性溶劑的凝膠能力較差。 表 73 四種凝膠因子的凝膠化性能 溶 劑 A B C D 水 I I I G 苯 G G GF GN 1,2二氯甲烷 G GN GN GF 四氯化碳 G GN G GN 二苯醚 G G G G p二甲苯 G G GN GN 氯仿 GN GN GN GN 二甲亞砜 G G G GF N,N二甲基甲酰胺 G GF G G 甲苯 GN GF GN GN 氯苯 G GN GN GN 環(huán)己胺 G I I I 218 芐醇 GN G G GN 苯乙烯 G G G G 乙二醇 GN GN GF G 丙醇 GN GN GF G 環(huán)己醇 GN GN GF G 大豆油 G G G G G： 形成穩(wěn)定凝膠； GF： 在低溫下形成穩(wěn)定凝膠； GN：形成凝膠，但不穩(wěn)定； I： 不溶 。由于水不是有機溶劑，故稱這類凝膠為“分子凝膠”，比稱有機凝膠更恰當。 幾種新的凝膠因子 [1114] 基于分子凝膠因子主要是通過分子間氫鍵作用，自我組裝成三維有序結構的機理，楊亞江等對此進行分子設計，將長鏈烷酰基引入二苯甲烷二胺、苯二甲胺、己二胺、二苯醚二胺等化合物，成功地得到了一系列的分子凝膠因子，在很低的濃度下能夠將數十種溶劑凝膠化，如苯、甲苯、氯仿、二苯醚、苯乙烯等。光學顯微鏡和 EFTEM 均未給出微晶圖像，證明未發(fā)生微晶的固體聚合。用凝膠作模板， 化合物 28 的納米纖維的聚合在纖維中產生了齊聚乙炔鏈。 γ射線輻照的聚合纖維的 EFTEM 照片表明，其聚合物納米纖維與輻照前的納米纖維是相似的。用 γ射線輻照的聚合纖維也顯示了相似的分子質量 分布 (MW = 103~ 103)。經 UV 輻照 40 min 后的聚合纖維的GPC 圖表明重均分子質量 (MW)為 103~ 103 (聚乙烯作參比 )。輻照后的聚合纖維不溶于甲苯中，但輻照后的聚合纖維的溶解性及 UVvis 光譜與可溶性的聚聯乙炔類聚合物如 poly4BCMU 等相似。考慮到其嚴格的位置要求，分子 28 排列成一直線