【正文】 ?d. 其他情形 四、申報注意事項 —— 生物等效（四） ?有下列情形之一的，極可能不批準 ? 試驗結(jié)果無法評價 ? ?未完整提供每個受試者、每個時間點的血藥濃度值（受試制劑和參比制劑） ?未完整提供每一時間點的平均血藥濃度、標準差 ?未完整提供每個受試者的血藥濃度 時間曲線、平均血藥濃度 時間曲線和各時間點的血藥濃度標準差 ?未提供必要的藥代動力學(xué)參數(shù)： Cmax 、 Tmax、AUC0→t 、 AUC0→∞ ?數(shù)據(jù)處理方法存在問題 ?b. 試驗結(jié)果的評價 ?僅有試驗結(jié)論，未對試驗制劑可否在臨床上替代參比制劑作出評價，不符合指導(dǎo)原則的相關(guān)要求。 ?、中、低 3 個濃度的提取回收率 ?g. 其他情形 四、申報注意事項 —— 生物等效（三） ?有下列情形之一的，極可能不批準 ? 分析圖譜存在嚴重問題（要求申報單位提供 20％受試者生物樣本檢測的圖譜和相應(yīng)分析批的標準曲線和質(zhì)控圖譜） ?：提供的圖譜缺少相應(yīng)分析批的標準曲線和 /或質(zhì)控樣本的圖譜；有些品種提供的圖譜不是 20％受試者兩個周期試驗的所有圖譜，而是 40％受試者一個周期的圖譜。 ?應(yīng)按照現(xiàn)行中藥注射劑技術(shù)要求開發(fā)中藥注射劑 ?如果和已有的西藥注射劑相比，在療效上沒有優(yōu)勢，不建議開發(fā) ?開發(fā)中藥注射劑者前仆后繼，誰敢說沒有巨大的利益驅(qū)動呢 四、申報注意事項 —— 改劑 ?有下列情形之一的，極可能不批準 ?大小針互改 ?主藥在水中穩(wěn)定，可以耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)粉針劑 ?主藥在水中穩(wěn)定，不能耐受濕熱滅菌，欲開發(fā)成大容量注射劑 ?主藥在水中不穩(wěn)定，欲開發(fā)成小水針和輸液 ?降低無菌保證水平開發(fā)注射劑 ?沒有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢、患者順應(yīng)性差 ?沒有明確的處方量、制法不明確 ?含毒性藥材（ 28味毒性藥材） ?生粉入藥，改成滴丸、軟膠囊、分散片等劑型 ?依據(jù)的標準來源不合法 ?中藥保護品種、中西復(fù)方制劑、國家保密配方等 ?國家規(guī)定不準改劑型的 ?其他情形 四、申報注意事項 —— 增規(guī) ?有下列情形之一的，極可能不批準 ?低于規(guī)格臨床單次用量或高于最大劑量或濃度 ?主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量 ?規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)或為非常規(guī)裝量、體積，大容量注射劑采用 50ml、 100ml、 250ml、 500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用 1ml、 2ml、 5ml、 10ml、20ml以外的其他規(guī)格 ?申報規(guī)格依據(jù)體重可派生出無數(shù)規(guī)格 ?現(xiàn)有規(guī)格已滿足臨床需求 ?申報規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍 ?與已上市規(guī)格含量接近而無實際臨床意義 ?8．規(guī)格的設(shè)計不符合有關(guān)通知要求 ?其他情形 四、申報注意事項 —— 生物等效（一） ?有下列情形之一的，極可能不批準 ?試驗設(shè)計存在嚴重缺陷 ? /或受試者例數(shù)未滿足試驗結(jié)果的評價要求 ?，交叉設(shè)計。 三、中藥退審案例 泡騰顆粒（ 11） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?注冊分類 ?泡騰顆粒不是獨立的劑型，不屬于改劑型 ?反思 ?僅僅是理解有誤、分類出錯，便退審，說什么好呢 ?在這方面如再有疑問，請咨詢省局國家局，可得到的答案往往是含糊其辭 三、中藥退審案例 脈絡(luò)寧軟膠囊（ 12） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?標準來源 —— 國家新藥注冊數(shù)據(jù)檢索光盤有問題 .(暫未収 )。 三、中藥退審案例 仙靈骨葆丸（ 10） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?原劑型品種屬于列入國家秘密技術(shù)項目的中成藥品種，本注冊申請人非原劑型品種秘密技術(shù)持有單位，根據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，不予批準改劑型。 三、中藥退審案例 骨刺消痛片（ 9） ?類別：補充申請（增規(guī)） ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?因為同品種保護（中藥保護）被退審。因此，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）在受理新藥和已有國家標準藥品注冊申請時，應(yīng)當(dāng)加強對含罌粟殼藥品的審查，對含有罌粟殼，但未提供相應(yīng)研制立項批復(fù)文件的注冊申請， 一律不得受理 。 ?反思 ?開發(fā)特殊人群用藥時，需關(guān)注患者的順應(yīng)性 ?換位思考，一次服用 6片會接受嗎？ 三、中藥退審案例 某藥（ 5） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?所含毒性成分按 2021年版藥典檢驗超標。 ?反思 ?生粉入藥，改劑的不要 ?新法實施后，中藥改劑型的難度不亞于開發(fā)新藥 ?若改劑，先說服自己 三、中藥退審案例 XX分散片（ 2） ?類別：中 8類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?含生藥，不宜制成分散片 。 二、化藥退審案例 某藥（ 56） ?類別：新藥 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?原料藥中含有牛源性成份，要求提供相關(guān)的制控程序和公認的檢驗，因原料廠無法提供，就退審了。 ?反思 ?方法未通過驗證，代價有點沉重 二、化藥退審案例 某口服固體制劑（ 54） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?臨床 ?生物等效性試驗中，該化合物的半衰期 40小時，試驗采用雙交叉設(shè)計，試驗的清洗期僅為一周，而用藥前取血點的血樣未測定，因此無法判斷清洗期是否足夠，第二周期的血藥濃度是否受到影響 ?反思 ?由此看來，臨床方案設(shè)計還真是個大問題 ?今后臨床試驗開展之前，方案當(dāng)進行論證 二、化藥退審案例 XXX干混懸劑（ 55） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?沒迚行溶出度研究。 177。 二、化藥退審案例 曲克蘆丁滴丸（ 52） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?臨床 ?生物等效性試驗中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不滿足要求 ?冷凍條件考察 7天，與樣品檢測時間不相關(guān) ?缺方法回收率結(jié)果 ?生物樣本檢測方法學(xué)驗證不充分，分析方法的可行性無法判斷。 二、化藥退審案例 阿奇霉素膠囊（ 51） ?類別：仿制藥 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?臨床 ?生物等效性試驗采用微生物法，其方法的靈敏度、專屬性不能滿足生物樣本的檢測要求，導(dǎo)致試驗結(jié)果不可靠。 ?本試驗設(shè)計存在嚴重缺陷：本復(fù)方中所含別嘌醇，文獻報道其原型藥的半衰期約 ，同品種試驗所得半衰期約為 1小時，本試驗設(shè)計中僅測定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗的要求。 ?無法對本品的藥代動力學(xué)特點迚行評價 ?反思 ?也許在試驗初期忽略了一些東西，但不能無視 PK參數(shù)變異很大的試驗結(jié)果 ?結(jié)果幾乎沒有深入分析就上報國家，后果可想而知 二、化藥退審案例 鹽酸伐昔洛韋泡騰片（ 49） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?臨床 ?試驗設(shè)計存在嚴重缺陷，未按泡騰片劑型特點服藥，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法評價。有 4例在最后一個取樣點已無法測到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測要求。 ?本品分析方法的定量下限為 ，而本品試驗藥物和參比制劑的 Cmax分別為 177。線性范圍為 50ng/ml4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。 ?為什么在同一條河里淹死兩次？ 二、化藥退審案例 消旋卡多曲分散片（ 47） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?臨床 ?本品取血點設(shè)計服藥前、服藥后 5min、 10min、 15min、 、 、 1h、 、2h、 3h、 4h、 5h和 6h。其取血時間不足 3個半衰期，從第 15個小時的血藥濃度看， 80％的受試者血藥濃度大于 Cmax的 1/10，以此為基礎(chǔ)的等效性評價可靠性較差。 ?反思 ?增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點的同時也增加了審批風(fēng)險 ?即使是外行人選擇參比制劑時也會選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的 二、化藥退審案例 更昔洛韋分散片（ 46） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?臨床 ?生物等效性試驗設(shè)計中，取血點設(shè)計為服藥前（ 0小時）及服藥后 、 、 1 15小時，從試驗結(jié)果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為 177。 二、化藥退審案例 復(fù)方布洛芬軟膠囊（ 45） ?類別：化 5類 ?結(jié)論： 不批準 ?不批準理由 ?規(guī)格 ?國內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)栺：布洛芬 ，本品申報規(guī)栺（ 1）布洛芬 ，（ 2）布洛芬 。 ?反思 ?仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由