[醫(yī)學(xué)]多基因病的分子遺傳學(xué)(參考版)
2024-10-19 17:53本頁(yè)面
【正文】 謝謝大家 ?？蛇x擇以下方法尋找易感基因： 大家系的連鎖分析 大量核心小家系的連鎖分析 患者同胞對(duì)分析 其它多基因病的分子遺傳學(xué)研究策略與糖 尿病的研究相似。 基因研究要有適合的家系。 在不同地區(qū)、不同民族，某些家系的 NIDDM的 λ s值可能較高，有望構(gòu)成 NIDDM的 亞型。 NIDDM的研究進(jìn)展緩慢。 因此，家系是國(guó)家的重要遺傳學(xué)資源，國(guó)家對(duì)此進(jìn)行嚴(yán)格的歸口管理。 主基因到哪里去尋找呢？ 要從大量的適合分析的患者家系中去尋找。 三、 IDDM與 NIDDM的遺傳流行病學(xué) 對(duì)于多基因病的基因分離，首先要回答有多少基因參與，是否有主基因的作用。 單核苷酸多態(tài)性（ SNPs）是穩(wěn)定 的分子標(biāo)志，基因編碼區(qū)的 SNPs可引 起密碼子改變，導(dǎo)致氨基酸變化并改變 酶蛋白的構(gòu)象，致使原有功能喪失或降 低。 對(duì) DM及其并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。 我們研究了中國(guó)漢族人 iNOS基因和 eNOS基因微衛(wèi)星 DNA各等位基因與 2型糖尿病的關(guān)系。 在南非，觀測(cè)到 nNOS基因的 9等位基因在 2型糖尿病患者中顯著增多。 在糖尿病微血管并發(fā)癥鼠中發(fā)現(xiàn) eNOS表達(dá)下降， iNOS表達(dá)增加。 nNOS定位于 ,長(zhǎng)約 120kb，有 28個(gè)外顯子。影響 NOS基因轉(zhuǎn)錄、翻譯 的因素都可以影響 NO的生成。 人類 NOS由多個(gè)基因編碼，可分為誘導(dǎo)型 （ iNOS）、神經(jīng)元型（ nNOS）和內(nèi)皮細(xì)胞型 （ eNOS）。突變的 GCK改變了與 葡萄糖的親合力，還引起細(xì)胞的 ATP/ADP比值改變，干 擾了胰島素的分泌，導(dǎo)致 MODY發(fā)生。 白人、印第安人 Z等位基因與 T2DM 負(fù)關(guān)聯(lián)。 GCK基因與 T2DM 的關(guān)聯(lián) 美國(guó)黑人 Z+4等位基因與 T2DM 關(guān)聯(lián)， 可看成該人群 T2DM 的遺傳標(biāo)記。 現(xiàn)發(fā)現(xiàn) GCK1含有七個(gè)等位基因，將含 195bp的 等位基因命名為 Z，其他六種分別為 Z+ Z+ Z+ Z+ Z+ Z15。 這種組織特異性是由基因 的 特異 啟動(dòng)子所決定的，即組織不同啟動(dòng)子 不同，在 GCK基因的不同部位轉(zhuǎn)錄， 形成各自特異的 GCKmRNA。 GCK基因結(jié)構(gòu)及多態(tài)性 GCK基因定位于 7p13,由 12個(gè)外顯子， 11 個(gè)內(nèi)含子組成。 總之，胰島素受體基因突變可導(dǎo)致糖尿病， 但基因的保守性，決定其也不是糖尿病的主要原因。胰島素受體是一種質(zhì)膜糖蛋白， 它由連接胰島素的兩個(gè) α 亞單位和具有 酪氨酸激酶活性的兩個(gè) β 亞單位組成。 按此 HVR的長(zhǎng)度，可將其分為三型等位基因 Ⅰ 型等位基因：小于 600bp 重復(fù) 40多次 Ⅱ 型等位基因： 6001600bp 重復(fù) 80多次 Ⅲ 型等位基因： 16002470bp 重復(fù) 160多次 三型基因按孟德?tīng)柗绞絺鬟f，人群中存 在六種基因型： Ⅰ/Ⅰ Ⅰ/Ⅱ Ⅰ/Ⅲ Ⅱ/Ⅱ Ⅱ/Ⅲ Ⅲ/Ⅲ 在歐美（高加索人種），糖尿病患者 Ⅰ 型等位基因的頻率顯著高于對(duì)照。 人胰島素基因突變很少發(fā)生在編碼區(qū)，因此， 胰島素基因突變不是糖尿病的主要病因。 該基因區(qū)稱為 IDDM2。 （三）胰島素基因 人胰島素基因位于 11p15, 由 1355bp組成 ， 包 括 3個(gè)外顯子和 2個(gè)內(nèi)含子。還需要進(jìn)行研究以便確認(rèn)或排 除。 （ 4）可能有某單倍型的幾個(gè)位點(diǎn)共同參與了 T1DM 的易感性。 例如， %的美國(guó)人為 T1DM 所困，而攜帶 DR3 和 DR4的白人發(fā)病率是正常人的 20倍。 HLADR 和 HLADQ 與 T1DM 的關(guān)聯(lián) （ 1） DR DR DRw6 DRw8與 T1DM 關(guān)聯(lián)。
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