【正文】 8 參考資料 REFERENCE 驗證管理制度 SOP G004 微生物分析方法驗證 SOP C2020 API 色譜系統(tǒng)適應(yīng)性整體性評估 SOP QC013 編號 No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱：分析方法驗證管 理程序 頁碼 Page: Page 21 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 復(fù) 印 DO NOT COPY 色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性整體評估規(guī)定 SOP C047 參考文獻(xiàn) ： ICH、 USP〈 1225〉和 USP〈 1226〉 9 文件變更歷史 CHANGE HISTROY 版本號 Version No 生效日期 Effective Date 主要變更描述 Summary of Changes from Previous Version 01 本文件為新訂 。m 系統(tǒng)適用性 D(V,)的 RSD%≤5% D(V,)的 RSD%≤3% D(V,)的 RSD%≤5% D(V,)的 RSD%≤10% D(V,)的 RSD%≤6% D(V,)的 RSD%≤10% 精密度 D(V,)的 RSD%≤15% D(V,)的 RSD%≤10% D(V,)的 RSD%≤15% D(V,)的 RSD%≤30% D(V,)的 RSD%≤20% D(V,)的 RSD%≤30% 耐用性 不同樣品加入量對粒徑分布無影響 原子吸收 項 目 參數(shù)指標(biāo) 專屬性 基質(zhì)無干擾（加標(biāo)回收率在 75%～ 125%之間） 線性（相關(guān)系數(shù) r） ≥ 編號 No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱：分析方法驗證管 理程序 頁碼 Page: Page 20 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 復(fù) 印 DO NOT COPY 準(zhǔn)確度 回收率在 75%～ 125%之間 精密度 RSD%≤20% LOQ 應(yīng)小于既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 耐用性 溶液放置一定時間內(nèi)，回收率在 75%～ 125%之間 驗證文件中用到的縮寫 提供了一系列方案中應(yīng)用到的縮寫詞，包括驗證項目，化學(xué)藥品，試劑或樣品名稱和統(tǒng)計學(xué)術(shù)語。 其他驗證參數(shù)匯總表 顆粒度分布 測定的項目 參數(shù)指標(biāo) 當(dāng)顆粒度 ≥10181。 對于 GC，建議變動以下條件： a 柱溫的變化 ； b 進(jìn)樣口溫度的變化 ； c 檢測器 溫度的變化 ； d 載氣流速的變化 ； e 不同廠家的色譜柱 /同一廠家不同批號的色譜柱 。 編號 No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱：分析方法驗證管 理程序 頁碼 Page: Page 19 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 復(fù) 印 DO NOT COPY 實(shí)驗方法 在實(shí)際情況下，耐用性驗證應(yīng)與準(zhǔn)確度及精密度研究相結(jié)合，分析過程中使用同一份參考標(biāo)準(zhǔn)品和同一份樣品重復(fù)研究精密度和準(zhǔn)確度過程。若測定結(jié)果易 受實(shí)驗條件影響，應(yīng)適當(dāng)控制實(shí)驗條件，并在分析方法中說明。根據(jù)產(chǎn)品具體情況亦可考慮更嚴(yán)格的可接受標(biāo)準(zhǔn)。 原輔料分析方法 1） 含量分析 含量測定值應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；含量測定的 RSD 不得過 %；實(shí)驗室間測定結(jié)果的平均值的絕對偏差不得大于 %。 3） 溶出度分析 重復(fù)進(jìn)樣兩針的面積比率應(yīng)在 ~ 之間。 實(shí)驗室間重現(xiàn)性與重現(xiàn)性相比測定結(jié)果的平均值的絕對偏差不得大于 %。 實(shí)驗所需數(shù)據(jù)同 。一旦實(shí)驗室間重現(xiàn)性被驗證，實(shí)驗室內(nèi)重現(xiàn)性可不必驗證。 原輔料分析方法 的接受標(biāo)準(zhǔn)同 以上 1）、 2）。 3) 溶出度分析 重復(fù)進(jìn)樣兩針的面積比率應(yīng)在 ~ 之間。 接受標(biāo)準(zhǔn) 制劑分析方法 1) 含量分析 含量測定值應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；不同時間、設(shè)備、人員之間測定的回收率%~%，含量測定的 RSD 不得過 %。 中間精密度 實(shí)驗方法同 ， 但 在實(shí)驗室內(nèi)的 另 一儀器上， 另 一操作人員 在不同時間 對 同批樣品 進(jìn)行多次測定 。 原輔料分析方法 1） 含量分析 含量測定值應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；含量測定的 RSD 不得過 %。 2） 有關(guān)物質(zhì)分析 RRT 可辨認(rèn)各已知雜質(zhì)；含量在最小檢測量以上的各雜質(zhì)峰數(shù)一致；雜質(zhì)之和的絕對偏差不得超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 50%。 在進(jìn)行精密度實(shí)驗時， 對于有關(guān)物質(zhì)的重復(fù)性， 可以選取一個代表的樣品，若沒有檢出雜質(zhì)，不需特意加進(jìn)去，只要能真實(shí)反映樣品情況，且能符合精密度要求即可。 對于制劑分析方法驗證的重復(fù)性實(shí)驗，一般的含量分析，每個溶液均應(yīng)重復(fù)進(jìn)樣；有關(guān)物質(zhì)分析可以進(jìn)樣一針；溶出度分析，每個樣品應(yīng)重復(fù)進(jìn)樣；還應(yīng)考慮同一個溶出樣品的均一性。 精密度 重復(fù)性 在分析方法指定的范圍內(nèi)，在實(shí)驗室內(nèi)的同一儀器上，同一操作人員對同一樣品進(jìn)行多次測定 ， 評估多個樣品的重復(fù)性。 若回收率小于 70%，在計算時需加入 回收率 校正因子。 接受標(biāo)準(zhǔn) 編號 No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱：分析方法驗證管 理程序 頁碼 Page: Page 16 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 復(fù) 印 DO NOT COPY 含量分析中平均回收率為 %~%，重復(fù)進(jìn)樣 2 針的面積比率應(yīng)在~ 之間 。 含量測定 原料藥 制劑 使用該方法測定已知純度的被分析物 使用該方法測定按處方量制成的混合物，其中加入了已知量的被分析 API 與另一種成熟的分析方法的結(jié)果比較，后者的準(zhǔn)確度是已知的（與該方法不相關(guān)的方法） 在不能獲得制劑所有組分的情況下，將已知量的被分析 API 加入到制劑中去，或者與另一種成熟的分析方法的結(jié)果比較，后者的準(zhǔn) 確度是已知的（與該方法不相關(guān)的方法） 在精密度、線性、專屬性建立后，推論而得 雜質(zhì)定量測定 在樣品 （原料 /制劑）中加入已知量的雜質(zhì) ； 無法得到雜質(zhì) /降解物的， 可 與采用其他方法測得的結(jié)果比較，可以使用原料的響應(yīng)值 。 準(zhǔn)確度 實(shí)驗方法 應(yīng)在分析方法規(guī)定的范圍內(nèi)建立準(zhǔn)確度。 含量和溶出度分析，每一濃度水平的測定結(jié)果的 RSD 不得過 %。 接受標(biāo)準(zhǔn) 含量分析 r2（線性回歸率）不得小于 ；溶出度分析和有關(guān)物質(zhì)分析中，允許r2 對于 HPLC 不得小于 、 GC 不得小于 。 y 軸截距偏差計算公式如下： y 軸截距偏差 =濃度對應(yīng)的平均響應(yīng)值 軸截距││%100 y 確定已知雜質(zhì)的相對響應(yīng)因子 已知雜質(zhì)的相對響應(yīng)因子（ RRF）是通過比較對照品（通常為母體化合物）與雜質(zhì)或降解產(chǎn)物在相同濃度時的響應(yīng)值得到的，它用來簡化分析過程，可以不必將每一個雜質(zhì)對照品都包含在分析程序中。 對各濃度水平做線性圖。 所需數(shù)據(jù) 給出每一濃度水平的測定平均值， RSD（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）。 線性的建立最少需要 5 個不同濃度的樣品，每個濃度隨機(jī)進(jìn)樣 3 針。20%； 有關(guān)物質(zhì) 檢查 ：至少在 方法的 LOQ 值 ~質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 150%的范圍。 范圍 必須由線性和準(zhǔn)確度的實(shí)驗結(jié)果決定 ，并在報告中單獨(dú)列出來。 報告限度：在有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗證范圍中，由線性和準(zhǔn)確度的最低濃度確定，簡寫為 “RL”。 3） 如果定量限度是由直觀評價或信噪比得來，則需要提供相關(guān)的色譜圖；如果定量限度是由計算或外推法得來的估計值，則應(yīng)專門對一些已知接近或等于限度的樣品進(jìn)行分析。 所需數(shù)據(jù) 1） 確定 主藥成份和主要 雜質(zhì) /降解產(chǎn)物的 定量 限，最低 定量 限表示為被分析物在樣品中的濃度（例如百分比， ppb）。信噪比為 10:1 可以用來評估 被測物能夠準(zhǔn)確定量的最小濃度。 信噪比 (SN) 本 方法只可應(yīng)用于顯示基線噪音的分析 方法 。 直觀評價 直觀評價 可應(yīng)用于非儀器方法，也可以用于儀器方法。 定量限 (LOQ) 實(shí)驗方法 編號 No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱：分析方法驗證管 理程序 頁碼 Page: Page 13 of 21 T