【正文】 Q 和 LOD 專(zhuān) 屬性 ☆ LOD N/A 專(zhuān)屬性 ☆ N/A：表示不適用 ； 根據(jù)實(shí)際需求而定 ； ☆ 專(zhuān)屬性只做選擇性即可 。 表 34：制劑法定分析方法確認(rèn)時(shí)驗(yàn)證參數(shù)的選擇 分析技術(shù) 含量測(cè)定 雜質(zhì)測(cè)定 性能測(cè)定 鑒別測(cè)定 定量 限度 HPLCGC 系統(tǒng)適用性 溶液穩(wěn)定性 濾膜影響試驗(yàn) 精密度 專(zhuān)屬性 ☆ 線(xiàn)性和范圍 系統(tǒng)適用性 溶液穩(wěn)定性 濾膜影響試驗(yàn) 精密度 專(zhuān)屬性 ☆ LOQ 系統(tǒng)適用性 專(zhuān)屬性 ☆ LOD 精密度 系統(tǒng)適用性 專(zhuān)屬性 ☆ 分光光度法 系統(tǒng)適用性 精密度 系統(tǒng)適用性 精密度 LOQ 專(zhuān)屬性 ☆ LOD 精密度 專(zhuān)屬性 * 容量分析 精密度 線(xiàn)性和范圍 精密度 N/A N/A N/A TLC N/A 專(zhuān)屬性 ☆ 精密度 LOQ 和 LOD 專(zhuān)屬性 ☆ LOD N/A 專(zhuān)屬性 電泳 N/A 專(zhuān)屬性 ☆ 精密度 LOQ 和 LOD 專(zhuān)屬性 ☆ LOD N/A 專(zhuān)屬性 ☆ N/A：表示不適用 ； 根據(jù)實(shí)際需求而定 ； ☆ 專(zhuān)屬性只做選擇性即可 。 再驗(yàn)證 分析方法、原料藥生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變化時(shí)，應(yīng)對(duì)分析方法進(jìn)行評(píng)估并確定是否需要重新驗(yàn)證，以保證該分析方法特性。如工藝等無(wú)任何改變，除另有要求外，再驗(yàn)證 評(píng)估 周期為 5 年，制劑處方 及 工藝未發(fā)生變化時(shí)，分析方法不需要再驗(yàn)證 。 分析方法重新驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)具體情況準(zhǔn)備合適的再驗(yàn)證方案。它包括但不局限于：樣品、對(duì)照品、試劑、溶液配制、儀器使用、計(jì)算公式運(yùn)用等 。 溶液穩(wěn)定性 指溶液可儲(chǔ)存的環(huán)境和時(shí)間。在儲(chǔ)存期內(nèi)，被分析物在溶液中保持穩(wěn)定，對(duì)照品溶液使用有效，樣品溶液能被分析或再次分析。 濾膜影響實(shí)驗(yàn) 指試驗(yàn)中使用到的濾膜對(duì)于被分析物準(zhǔn)確可靠測(cè)定的影響。原料藥物中常含有雜質(zhì)，如合成的原料、中間體、副產(chǎn)物以及降解產(chǎn)物等，制劑中則含有輔料、雜質(zhì)，如活性藥 物中存在的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、活性藥物與輔料相互作用的產(chǎn)物、輔料或生產(chǎn)過(guò)程中的殘留溶劑、容器密封系統(tǒng)或生產(chǎn)過(guò)程中的濾出物或提取物等。 線(xiàn)性與范圍 線(xiàn)性是指在指定范圍內(nèi)由該分析方法得到的結(jié)果與被分析物樣品的濃度（量）成正比的關(guān)系。驗(yàn)證范圍是由線(xiàn)性和準(zhǔn)確度的范圍確定的。 精密度 指規(guī)定條件下對(duì)均質(zhì)樣品多次 取樣進(jìn) 行一系列檢測(cè)結(jié)果的接近程度（離散程度）。 中間精密度 指考察實(shí)驗(yàn)室內(nèi)不同人員用不同儀器 ，在不同時(shí)間 分析時(shí)，對(duì)方法精密度及準(zhǔn)確度的影響。 檢測(cè)限 (LOD)指樣品中被分析物能被檢測(cè)到的最低量，但是在規(guī)定實(shí)驗(yàn)條件下不需定量到一個(gè)準(zhǔn)確值 ，通過(guò) S/N≈ 3 來(lái)確定 。這些限度指標(biāo)用于制劑中與放行和穩(wěn)定性有關(guān) 的雜質(zhì)檢測(cè)方法。分為方法的 LOQ 和儀器的LOQ。方法的線(xiàn)性范圍應(yīng)包含該濃度點(diǎn)。 耐用性 指測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的程度，同時(shí)也是分析方法在正常使用時(shí)的可靠性指標(biāo)。 實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人及相關(guān)部門(mén)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé) 審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。 5 程序 PROCEDURE 產(chǎn)品研發(fā)不同階段的方法驗(yàn)證 對(duì)于一個(gè)研發(fā)的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，每個(gè)階段都要求有大量的信息來(lái)保證準(zhǔn)確的鑒別、質(zhì)量、純度和劑量。 編號(hào) No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱(chēng)：分析方法驗(yàn)證管 理程序 頁(yè)碼 Page: Page 7 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 復(fù) 印 DO NOT COPY 表 51：產(chǎn)品開(kāi)發(fā)不同階段方法驗(yàn)證的要求 開(kāi)發(fā)階段 方法驗(yàn)證要求 工藝 /處方篩選 初始開(kāi)發(fā) 工藝 /處方確定 繼續(xù)開(kāi)發(fā) 試生產(chǎn) 和放大批次 繼續(xù)開(kāi)發(fā) ，預(yù)驗(yàn)證，和正式 驗(yàn)證 DMF/ANDA 申報(bào)批、 BE 批工藝驗(yàn)證 方法最后確定和完全驗(yàn)證 /確認(rèn) 穩(wěn)定性考察 穩(wěn)定性指示特性驗(yàn)證項(xiàng)目完成 批準(zhǔn)后 如果需要，重新驗(yàn)證 /確認(rèn) 成立驗(yàn)證小組 分析方法驗(yàn)證實(shí)施前，首先成立驗(yàn)證實(shí)施小組，小組成員至少包括實(shí)施部門(mén)的相關(guān)成員和 QA，并有實(shí)施部門(mén)負(fù)責(zé)人指定一名有經(jīng)驗(yàn)人員作為驗(yàn)證小組組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的撰寫(xiě)，以及協(xié)調(diào)解決驗(yàn)證中可能出現(xiàn)的各種偏差。驗(yàn)證方案經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后 才能實(shí)施，驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)后才能生效。分析部門(mén)和各相關(guān)部門(mén)須按照方法的應(yīng)用目的評(píng)估方法的適用性。本 SOP 中沒(méi)有明確描述試驗(yàn)所要求的驗(yàn)證，而由分析部門(mén)推薦。方案中應(yīng)詳細(xì)地描述操作步驟，并應(yīng)包括預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)。 驗(yàn)證方案的變更 若驗(yàn)證已經(jīng)開(kāi)始執(zhí)行，方案若需 要變更，須經(jīng) QA 批準(zhǔn)并附在方案后。會(huì)對(duì)驗(yàn)證產(chǎn)生影響的任何變更情況均應(yīng)指明，包括偏差和所有其它能影響驗(yàn)證工作質(zhì)量和真實(shí)性的各種環(huán)境因素。 實(shí)驗(yàn) 完成 驗(yàn)證方案執(zhí)行完成后，在驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告中分析數(shù)據(jù)的結(jié)果、結(jié)論和偏差 。 對(duì)于已完成的驗(yàn)證，需要實(shí)行再驗(yàn)證或補(bǔ)充驗(yàn)證，或者需要對(duì)原驗(yàn)證文件進(jìn)行修改，具體操作見(jiàn)驗(yàn)證管理制度 SOP G004. 6 各驗(yàn)證項(xiàng)目的具體要求 DETERMINATION AND ACCEPTANCES 以下各驗(yàn)證項(xiàng)目?jī)H 以 液相 色譜 方法驗(yàn)證為例給出驗(yàn)證的實(shí)驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn) ， 其它分析方法如 氣相色譜方法、 紫外方法 ， 可根據(jù)方法本身 的特點(diǎn) 適當(dāng)設(shè)置 驗(yàn)證 要求。 系統(tǒng)適用性 API 系統(tǒng)適 用 性具體內(nèi)容及要求詳見(jiàn) SOP QC013，制劑系統(tǒng)適 用 性具體內(nèi)容及要求詳見(jiàn) SOP C047。 如 方案 無(wú)特殊規(guī)定， 穩(wěn)定性所需的時(shí)間最低要求 為 大于 24 小時(shí)。 若 有其他要求，可根據(jù)方案進(jìn)行測(cè)定 ，如儲(chǔ)備溶液的穩(wěn)定性考察 。 有關(guān)物質(zhì)分析 ： 在預(yù)定的穩(wěn)定性期間內(nèi)，被測(cè)試的對(duì)照品 中已知物質(zhì) 的含量與初始溶液相比應(yīng) %~%范圍內(nèi)。 濾膜影響試驗(yàn) 制劑中有涉及輔料的需要進(jìn)行過(guò)濾膜研究，應(yīng)對(duì)工作標(biāo)準(zhǔn)品溶液、樣品溶液和稀釋液進(jìn)行過(guò)濾膜研究。 接受標(biāo)準(zhǔn) 含量分析 ： 與控制溶液樣品比較，過(guò)濾樣品溶液的含量值應(yīng)在 %%之間，并由此決定初濾液應(yīng)該棄去的體積。 有關(guān)物質(zhì)分析 ： 與控制溶液樣品比較，過(guò)濾樣品溶液的含量值應(yīng)在 95%105%之間，并由此決定初濾液應(yīng)該棄去的體積 。對(duì)于一些特定的被測(cè)組分不可能總是有一種專(zhuān)屬的分析方法。例如，當(dāng)原料藥放行采用滴定法來(lái)測(cè)定含量時(shí)，專(zhuān)屬性研究可以結(jié)合使用雜質(zhì)的測(cè)定方法。含有被分析物的樣品鑒別試驗(yàn)成陽(yáng)性，不含有被分析物的樣品鑒別試驗(yàn)成陰性，應(yīng)充分排除潛在干擾物的影響，這樣才能確保一種方法的專(zhuān)屬性。色譜圖應(yīng)該是清晰的，有組分標(biāo)示的，且應(yīng)該顯示出時(shí)間和時(shí)間范圍。 峰的保留時(shí)間和純度試驗(yàn)可以證明被分析的色譜峰是否是單一組分。 如果雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料是已知的并可得到的，則可通過(guò)在原料藥、制劑中加入一定量的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物和 /或輔料來(lái)證明方法的專(zhuān)屬性 （選擇性及干擾）。 強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn) 1） 對(duì)色譜法來(lái)說(shuō)，樣品應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)降解試驗(yàn)并證明被分析物 HPLC 峰不被干擾。專(zhuān)屬性一般不做高濕試驗(yàn)。hr 紫外光 * 能量不低于 200w 若雙重條件下降解過(guò)快，需要重新分開(kāi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 ※ ： 若有特殊的要求，可增加還原降解條件，即： 1mg/ml 硼氫化鈉水溶液中常溫放置20min。 2） 所需數(shù)據(jù) ： 降解百分比、新出現(xiàn)的雜質(zhì)峰，如可以鑒定檢測(cè)到的峰，則應(yīng)和理論上可能的干擾物和降解產(chǎn)物進(jìn)行比較討論。 需要 總結(jié)強(qiáng)制降解的研究結(jié)果 。 用于穩(wěn)定性研究的含量分析方法和雜質(zhì)分析方法應(yīng)具有穩(wěn)定性指示的作用。若放行的分析方法不適用于穩(wěn)定性指示分析方法，則需要補(bǔ)充一個(gè)適合穩(wěn)定性的分析方法。一些降解途徑可能是復(fù)雜的，在強(qiáng)制降解條件下得到的降解產(chǎn)物和在加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)中得到的降解產(chǎn)物可能不同。 一個(gè)分析方法缺少專(zhuān)屬性可由另一個(gè)分析方法來(lái)補(bǔ)充。 接受標(biāo)準(zhǔn) 選擇性及干擾 a. 稀釋液和空白輔料色譜峰：在主峰出峰處無(wú)明顯干擾。 穩(wěn)定性指示特征 （強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)） 在所有強(qiáng)制降解的條件下的降解產(chǎn)物的峰應(yīng)該與主峰分離，即：主峰與臨近的雜質(zhì)峰 編號(hào) No.： SOP 標(biāo)準(zhǔn) 操作 程序 STANDARD OPERATION PROCEDURE 名稱(chēng)：分析方法驗(yàn)證管 理程序 頁(yè)碼 Page: Page 12 of 21 Title: Analytical Method Validation Procedure 禁止 復(fù) 印 DO NOT COPY 可以容易的積成兩個(gè)色譜峰。 檢測(cè)限 (LOD) 實(shí)驗(yàn) 方法 根據(jù)分析方法是采用非儀器分析還是儀器分析，可用幾 種方法 確定最低檢測(cè)限（ LOD） 。 直觀(guān)評(píng)價(jià)