【正文】 。在口服降糖藥中，低劑量的 SU類藥物仍然是治療的基礎(chǔ)，可單用或與 Ins增敏劑、其它降血糖藥合用；治療老年DM方案應(yīng)根據(jù)血糖控制的目標(biāo)逐步深入，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，應(yīng)盡早將口服降糖藥與 Ins制劑合并使用。有資料發(fā)現(xiàn)，長期臨睡前注射中效 Ins與甲福明合用比臨睡前注射中效 Ins與 SU類合用能較好的控制血糖，防止體重增加且低血糖發(fā)生少，并使肥胖患者 Ins的需要量減少；三餐前使用正規(guī)Ins的患者，餐后血糖仍未能控制，加用阿卡波糖后，血糖能明顯下降，有的病人甚至可減少Ins的用量。 SU類藥物 、甲福明合用也較普遍， α葡萄糖苷酶抑制劑降低 FPG作用不如 SU類和甲福明，減少 PPG的作用優(yōu)于后兩藥，α葡萄糖苷酶抑制劑與 SU類合用在改善 T2DM患者FPG和 PPG方面的互補(bǔ)作用已被證實(shí)，并發(fā)現(xiàn) α葡萄糖苷酶抑制劑可提高外周組織對(duì) Ins敏感性，這可能有助于 SU類的降糖作用，單用甲福明治療每年約有 510%的 T2DM患者產(chǎn)生繼發(fā)性失效，與阿卡波糖合用后，能降低 HbA1c、 FPG、 PPG以及血漿 Ins的水平，但合用后少數(shù)病人因胃腸道反應(yīng)而不得不停藥，第二代 α葡萄糖苷酶抑制劑米格列醇顯示同樣的效應(yīng)。目前臨床使用的口服降糖藥的種類較多，各自的降血糖機(jī)理不相同，如能合理地使用可以取長補(bǔ)短，減少單一藥物應(yīng)用的劑量，推遲患者需要多次注射 Ins的時(shí)間，有利于患者控制高血糖，降低藥物的不良反應(yīng)，并使口服降糖藥常見的繼發(fā)性失效發(fā)生率下降，有助于預(yù)防血管并發(fā)癥 聯(lián)合應(yīng)用 ? SU類合用甲福明，英國 UKPDS的研究表明： SU類藥物與甲福明聯(lián)用3年，使 T2DM患者的 HbA1c低于 7%的比例明顯較單用 SU類高，但這兩類藥物合用會(huì)增加低血糖的危險(xiǎn)，應(yīng)全面考慮兩種藥物的副作用，先以小劑量開始，以后根據(jù)需要逐步增加劑量，治療開始時(shí)因血糖水平較高，可能需 12周才達(dá)滿意效果。 T2DM患者最常用的 Ins制劑為預(yù)混制劑，可分別于早餐前和晚餐前注射短效與中長效類 Ins的預(yù)混制劑 ? 雖然含正規(guī) Ins的預(yù)混制劑與含 lispro的預(yù)混制劑對(duì) HbA1c的影響無差別，但含 lispro的預(yù)混制劑比含正規(guī) Ins的預(yù)混制劑降低 PPG水平更有效。 glargine每天給藥 1次，易被老年患者接受， glargine如和口服降血糖藥聯(lián)合使用，對(duì)老年 DM病人可能產(chǎn)生有益作用。由于那格列奈用于臨床時(shí)間較短，在安全性方面特別對(duì)老年 T2DM尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，缺乏藥物相互作用的報(bào)道，故對(duì)其安全性、療效及防治嚴(yán)重并發(fā)癥等方面需進(jìn)行深入研究 第三節(jié) 胰島素與胰島素類似物 一、 老年糖尿病使用 Ins的合理性 二、 可供選用的 Ins制劑 三、 用法 一、老年糖尿病使用 Ins的合理性 ? 以往對(duì) T2DM患者使用 Ins較保守，僅用于重型、伴有重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷等嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥以及手術(shù)等應(yīng)激情況下 ? 發(fā)病初期的 T2DM患者應(yīng)用口服降糖藥后，血糖能得到有效控制，但在 10年后，只有約 50%的患者血糖控制仍能滿意，另一些血糖控制不佳者則需用 Ins ? 臨床研究表明， T2DM患者用 SU類藥物治療失敗后合理使用 Ins，血糖能得到有效控制 ? 肥胖的 T2DM患者用外源性 Ins強(qiáng)化治療，能使HbA1c水平達(dá)到正常，甘油三酯減少 60% ? T2DM患者使用口服降糖藥未能達(dá)到合適的血糖水平，宜盡早單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用 Ins，這有利于降低高血糖與高血脂的毒性反應(yīng)，減少對(duì)胰腺 β細(xì)胞的刺激，防止其功能衰竭，改善 Ins的敏感性，并減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生 老年 DM患者除 1型 DM病人應(yīng)使用 Ins治療外，以下老年 T2DM患者也因考慮使用人 Ins或 Ins類似物： ? 患者口服降糖藥已增至最大，但仍不能達(dá)到老年人血糖控制目標(biāo)，對(duì)這類病人，可先試用人 Ins 612周，以觀察 Ins改善血糖的療效，同時(shí)觀察患者及家屬應(yīng)用 Ins的能力和低血糖發(fā)生情況，經(jīng)試用，若病人拒絕用 Ins治療，再回到口服降糖藥治療時(shí)可能療效有所改善，必要時(shí)以后還可再用 Ins，人 Ins間斷使用產(chǎn)生抗體的機(jī)會(huì)較少 ? 發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷 ? 合并重度感染、手術(shù)、消耗性疾病創(chuàng)傷等 ? 慢性并發(fā)癥中，腎損害導(dǎo)致較多蛋白尿、眼底病變、肌萎縮及周圍神經(jīng)病變等是長期高血糖的后果，可依據(jù)高血糖情況和 HbA1c水平來考慮使用 Ins 二、可供選用的 Ins制劑 ? 對(duì)老年 DM患者可考慮使用的 Ins制劑有： 正規(guī) Ins、速效 Ins類似物（ lispro與 aspart） 中效 Ins（ NPH和 lente） 長效 Ins類似物（ glargine） 速效類的 lispro ? 速效類的 lispro又稱 Humalog， lispro是 lysine和proline的縮合詞，是將人 Ins的 B鏈的第 28位脯氨酸與第 29位的賴氨酸互換而成的類似物，這種改變使 Ins的自我聚合特性發(fā)生改變，注射后能較快分解，起效快、作用消失迅速 ? 藥動(dòng)學(xué)研究表明，皮下注射后 15min起效， 1h達(dá)作用高峰時(shí)間，作用維持 24h。在進(jìn)餐前后服用那格列奈降低血糖的研究中發(fā)現(xiàn)，餐前 10分鐘服藥的降糖作用比餐后 10分用藥更強(qiáng) ? 那格列奈主要在肝臟通過細(xì)胞色素 P450同工酶CYP2C9及 CYP3A4的途徑代謝，大部分從糞便排泄，少部分從尿中排泄，這種消除方式對(duì)老年及腎功不良的 T2DM患者有利。 （三）瑞格列奈的禁忌證 ? 瑞格列奈的禁忌證包括 1型 DM、糖尿病酮癥酸中毒和對(duì)藥物高度敏感者，由于對(duì)兒童、孕婦和哺乳期婦女缺乏安全性資料，故歐洲對(duì)這些患者禁用 ? 由于瑞格列奈主要經(jīng)肝臟代謝，且很少形成活性代謝產(chǎn)物，對(duì)腎功能不良的患者瑞格列奈使用的開始劑量不需要調(diào)正，但隨后的劑量增加則應(yīng)謹(jǐn)慎 ? 對(duì)肝功能不良的患者應(yīng)慎用瑞格列奈，調(diào)正劑量的間期應(yīng)延長，如肝功能嚴(yán)重受損則禁用 ? 在臨床研究中發(fā)現(xiàn) 65歲以上老年 T2DM與年輕患者使用瑞格列奈后低血糖的發(fā)生率相似，雖然某些老年病人可能對(duì)瑞格列奈敏感性高，但在美國對(duì) 65歲以上的老年 T2DM使用瑞格列奈并未限制；而在歐洲由于臨床資料缺乏，對(duì) 75歲以上老年T2DM患者不考慮使用瑞格列奈 （四）藥物相互作用 ? 由于瑞格列奈主要在肝臟經(jīng) CYP3A4酶系代謝，故具有誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素 P450CYP3A4酶系統(tǒng)活性的藥物皆可能與瑞格列奈產(chǎn)生藥物相互作用，如咪唑類抗真菌藥酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、類固醇及環(huán)胞素，因抑制細(xì)胞色素 P450CYP3A4酶的活性，而延緩瑞格列奈的消除，而增強(qiáng)療效 ? 曲格列酮、利福平、卡馬西平及巴比妥類藥物因能誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450CYP3A4酶活性，則可加速瑞格列奈代謝，縮短其作用時(shí)間，降低療效 ? 研究表明，茶堿在肝臟代謝主要依賴細(xì)胞色素P450CYP1A2酶，極少依賴 CYP3A4和 CYP2E1酶，因而瑞格列奈不影響茶堿的藥代動(dòng)力學(xué) ? 西米替丁亦較少影響細(xì)胞色素 P450CYP3A4酶，同時(shí)服用西米替丁，也不影響瑞格列奈的藥動(dòng)學(xué) （五）那格列奈的作用特點(diǎn) ?