【正文】 2. 粘膠分散型 3. 骨架擴(kuò)散型 4. 微貯庫(kù)型 （ 二 ） 常用材料 ： 1. 膜聚合物和骨架聚合物 1） 乙烯 醋酸乙烯共聚物 （ EVA） 2） 聚氯乙烯 3） 聚丙烯 4） 聚乙烯 5） 聚對(duì)苯二甲酸乙二酯等 2. 壓敏膠 1） 聚異丁烯類壓敏膠 2） 丙烯酸類壓敏膠 3） 硅橡膠壓敏膠 3. 背襯材料 （ 多層復(fù)合鋁箔等 ） 4. 防粘材料 （ 聚乙烯 、 聚苯乙烯 、 聚丙烯 、 聚碳酸酯 、 聚四氟乙烯等的膜 ） 5. 藥庫(kù)材料 三 、 舉例：硝酸甘油 TTS。 ? 藥物的濃度： 3. 透皮吸收促進(jìn)劑 能夠可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能 ， 從而加速藥物滲透穿過(guò)皮膚 ， 同時(shí)又不損害皮膚的其他功能的物質(zhì)稱滲透促進(jìn)劑 (peration (permeation) enhancers)。 4）藥物的蓄積 5）皮膚狀態(tài) 2. 劑型因素 1） 藥物的理化性質(zhì) ? 油／水分配系數(shù) ? 藥物的分子大小 ? 藥物的熔點(diǎn) ? 藥物的解離狀態(tài) 2） 給藥系統(tǒng)性質(zhì)：劑型 、 處方 。 藥物通過(guò)皮膚附屬器的滲透速率要比表皮途徑快 ， 但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有 ％ 左右 ， 因此不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 （二）藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) ： 藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑有二條：一是透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮 ， 被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán) ， 即表皮途徑 ， 這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑 。 二、 經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計(jì) （一）皮膚的生理結(jié)構(gòu) ：皮膚由表皮、真皮和皮下組織組成。 2. 本身對(duì)皮膚有刺激性和過(guò)敏性的藥物不宜制成 TDDS。 4. 患者可自主用藥 ， 由于避免了飲食 、 體位 、 睡眠 、 運(yùn)動(dòng)等因素的干擾 ， 個(gè)體差異較小 。 2. 血藥濃度或生理效應(yīng)較平穩(wěn) ， 增強(qiáng)了治療效果 ， 減少了胃腸給藥的副作用 。 貼片、 貼劑 。 pH敏感的靶向制劑： pH敏感脂質(zhì)體、 pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)等。 動(dòng)脈栓塞靶向制劑：栓塞微球、栓塞復(fù)乳等。 固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體的比較 比較內(nèi)容 固體脂質(zhì)納米粒 脂質(zhì)體 組成 大豆油 、 類脂 、 藥物等 類脂 、 藥物等 結(jié)構(gòu) 為單或多分子膜包裹納米囊或?yàn)閷?shí)心納米球形結(jié)構(gòu) 具脂質(zhì)雙分子層膜 、類似生物膜的球形結(jié)構(gòu) 可包裹的藥物 脂溶性強(qiáng)的藥物 水溶性或脂溶性藥物 穩(wěn)定性 可高溫滅菌 ， 室溫 2年內(nèi)保持穩(wěn)定 通常對(duì)高溫耐受性較差 （二）、 主動(dòng)靶向制劑 修飾的藥物載體：長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 （ 聚乙二醇修飾 ） 、免疫脂質(zhì)體 、 糖基修飾脂質(zhì)體 、 修飾的微乳 、 免疫微球 、聚乙二醇修飾的納米球 、 免疫納米球 前體藥物：活性藥物衍生而成的體外藥理惰性的物質(zhì)， 能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng) ， 使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用 。 ? 固體脂質(zhì)納米粒 (solid lipid nanoparticles, SLN)是指利用固態(tài)的天然植物油或合成的類脂，如卵磷脂、甘油三酯等為載體，將藥物直接包裹于類脂核中，制成粒徑約為 10— 200nm的固體膠體顆粒。 藥質(zhì)體與固體脂質(zhì)納米粒 ? 藥質(zhì)體 (pharmacosomes)是藥物通過(guò)共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合后，在介質(zhì)中由于溶解性質(zhì)的改變而自動(dòng)形成的膠體顆粒。 天然高分子聚合法 白蛋白納米球 ；明膠納米球 液中干燥法 ：從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備納米粒的方法 自動(dòng)乳化溶劑擴(kuò)散法 ：是將一種即可溶于有機(jī)相又可溶于水相的混溶性溶劑如丙酮與聚合物一起加入到油相中 ， 制備成O/W型乳劑 ， 在外界減壓下 ， 混溶性溶劑迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相 ，使水相及有機(jī)相間的界面張力明顯降低 。s區(qū)的攝取 ， 因此可用于口服免疫制劑 。 作為生物大分子的載體 ， 納米粒可以用于口服 、 注射 、口腔吸入后經(jīng)肺吸收等多種途徑給藥 ， 適合多肽與蛋白質(zhì) 、 DNA、 寡聚核苷酸 、 基因等各類治療藥物 。 表面連有單克隆抗體和免疫親和素 （ 配體或配基 ） 的納米?？梢栽黾硬∽儾课坏陌邢蛐?。 有人證明 ，Tween80修飾過(guò)聚氰基丙烯酸丁酯納米粒能夠穿過(guò)血腦屏障 ， 可將阿片受體激動(dòng)劑 loperamide輸送進(jìn)入大腦 ， 從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用 。 3） 增加藥物穿過(guò)生物膜屏障的能力 ：用 Tween80對(duì)納米粒的表面修飾顯著提高藥物的腦內(nèi)濃度 ， 可提高藥物對(duì)腦組織和腦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效 。 2） 延長(zhǎng)藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間 ：經(jīng)親水性高分子材料如聚乙二醇衍生物對(duì)納米載體表面修飾后 ， 其在體內(nèi)有循環(huán)時(shí)間顯著延長(zhǎng) ， 且表面修飾后的納米粒具有立體穩(wěn)定的特點(diǎn) ， 包載藥物不易泄露 ， 有利于增加藥物在血液循環(huán)中的曝露時(shí)間 ， 提高藥物的療效 。 納米囊通過(guò)胃部輸送到腸腔 ， 被腸道粘膜吸收并進(jìn)入腸壁 ， 由于有納米囊的保護(hù) ， 胰島素可免受蛋白酶的破壞 ， 回腸 （ Payer39。 ? 納米粒的作用 1） 改善難溶性或口服不穩(wěn)定藥物的吸收 : 可 直接 將藥 物粉 碎成納 米顆 粒 ， 制備成 納米 混懸劑 （nanosuspension） ， 便于口服 、 肌肉注射給藥后提高藥物的生物利用度；還可通過(guò)應(yīng)用附加劑制備表面性質(zhì)不同的納米粒 ， 提高藥物溶出度 ， 例如抗愛滋病 、 卡氏肺囊蟲感染及利什曼病的新藥 bupravaquone和 atovaquone， 其微粉化制劑口服吸收差 ， 絕對(duì)生物利用度低 （ 12%～ 15%） ， 劑量大（ 750mg） ， 將兩藥制備成納米微?；鞈覄┖蠼^對(duì)生物利用度提高到 40%， 療效提高 ， 劑量因此可大大降低 通過(guò)改善納米粒的粘膜粘附性質(zhì)有助于改進(jìn)多肽藥物口服或經(jīng)肺部吸入的療效 ， 并可延長(zhǎng)起效時(shí)間 。 制備納米載體藥物的載體材料主要有聚乳酸 、 聚乙醇酸 、 聚乙烯醇 、 甲殼素 、 聚丙烯酸酯類以及它們的共聚物等 。根據(jù)其所使用的機(jī)械和成囊方式不同，又可以分為噴霧干燥法 、噴霧凝結(jié)法 、空氣懸浮法(流化床包衣法 ) 納米粒制備技術(shù) 納米粒 (nanoparticles)是指藥物被溶解 、 分散或被吸附在藥物基質(zhì)如高分子聚合物中而形成球形或近似球形顆粒 。常用水相中含藥物，有機(jī)相含有苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液。常用的化學(xué)法主要有界面縮聚法和化學(xué)輻射法。 ? 化學(xué)法： 利用單體或高分子在溶液中通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜，制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法?？勺鳛閺?fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或 CMC或 CAP等），海藻酸鹽與殼聚糖、白蛋白，白蛋白與阿拉伯膠等 ? 3）溶劑 — 非溶劑法 （ solvent— nonsolvent） 是囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。 其微囊化步驟大體上可分為囊心物的分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化四步。 特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單 、 成型容易 ， 但一般僅適用于水溶性藥物 ， 并需有輻射條件 。 混合時(shí) ， 有機(jī)溶劑首先擴(kuò)散進(jìn)入水相 ， 然后在水 /空氣界面揮發(fā)進(jìn)入空氣相 ， 隨著有機(jī)溶劑的揮發(fā) ， 乳滴開始硬化 ， 干燥得微球 。 ? 液中干燥法 ， 從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備微球的方法 。C或更高，在攪拌下將上述初乳加入到熱油中，繼續(xù)攪拌使白蛋白乳滴固化即得。乳酸 — 羥基乙酸共聚物 (PLGA)在等摩爾配比時(shí)，降解速度最快 ? 微球的制備方法 ? 加熱固化法 ，將藥物與 25％白蛋白水溶液混合，加到含適量乳化劑的棉子油中，制成 W/O型初乳。常用的是乳酸 (1actic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)聚合物。已用于眼臉?biāo)幠?、黃體酮宮內(nèi)給藥避孕控釋系統(tǒng)等 。 ? 2. 半合成高分子材料 ? 纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。 ? (6) 淀粉 常用玉米淀粉，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)可由淀粉酶降解，淀粉微球常用作動(dòng)脈栓塞微球用于暫時(shí)阻塞小動(dòng)脈血管。殼聚糖比丙烯酸 /甲基丙烯酸酯共聚物的毒性低，可生物分解，能降低血脂、血沉及血小板粘附 , 可加快傷口愈合等。變性后無(wú)抗原性，是一種較理想的微球與微囊化載體材料?？膳c殼聚糖或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。目前常用的制備微球與微囊材料，可口服和注射。 天然高分子材料 ? 因其穩(wěn)定 、 無(wú)毒 、 載體性與成膜性好 ， 天然高分子材料是最常用的載體材料或囊材 。 ? 殼聚糖微球 ，殼聚糖的生物相容性 , 分解產(chǎn)物無(wú)毒性 , 有促進(jìn)傷口愈合、凝血作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞等多種作用 , 殼聚糖的各種藥物微球制劑進(jìn)展較快，如抗腫瘤有如順鉑、米托蒽醌等；解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥有酮洛芬、地塞米松等；其他生化藥物白喉類毒素等。m )， 含較高量破傷風(fēng)類毒素 (142 ng/mg), 這種粒徑的微球易為巨噬細(xì)胞吞噬；另一類采用 75： 25的PLGA制成直徑 1 0— 6 0 181。第一個(gè)批準(zhǔn)的一次性注射用疫苗是破傷風(fēng)類毒素微球注射劑。亮丙瑞林是 LHRH類似物 , 其緩釋 1個(gè)月的微球注射劑由日本武田化學(xué)制藥公司開發(fā)。 長(zhǎng)效、緩釋微球注射劑 ，對(duì)于生物技術(shù)藥物而言是很有應(yīng)用前景的新劑型 , 如緩釋 1至 3個(gè)月的黃體生成素釋放激素 (LHRH)類似物微球注射劑已經(jīng)上市。 ? 生物技術(shù)藥物的基本劑型是凍干粉針劑。m的微粒。 ? 研究進(jìn)展 ? 三個(gè)階段 ：二十世紀(jì) 70年代主要開發(fā)的是粒徑為 5181。 ? 降低刺激性 ：掩蓋不良?xì)馕都翱谖?，防止藥物在胃?nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性 , 如尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍，微囊化可克服缺點(diǎn)。 ? 緩釋與控釋作用 ：緩釋和控釋微?？煽刂扑幬锏尼尫潘俣扰c時(shí)間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度峰谷波動(dòng)觀象及其所造成的副作用。 微囊 ：將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫(kù)型球形微粒 。 ?脂質(zhì)體與細(xì)胞的作用機(jī)制 ：吸附 、 脂交換 、 內(nèi)吞 、 融合 ? 給藥途徑：靜脈注射 、 肌肉和皮下注射 、 口服給藥 、 眼部給藥、 肺部給藥經(jīng)皮給藥 、 鼻腔給藥 ? 脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) ： 1） 形態(tài) 、 粒徑及分布 2） 包封率與載藥量的測(cè)定： 載藥量 =微囊 、 微球與脂質(zhì)體中所含藥量 /微囊 、 微球與脂質(zhì)體的總重 x100% 包封率 =（ 系統(tǒng)中的總藥量 液體介質(zhì)中的總藥量 ） /系統(tǒng)中的總藥量 x100% 3） 滲漏率的測(cè)定 : 滲漏率 =產(chǎn)品在貯存到一定時(shí)間后滲漏到介質(zhì)中的藥量 /產(chǎn)品在貯存前包封的藥量 x100% 4） 藥物體內(nèi)分布的測(cè)定 5） 符合制劑通則的規(guī)定 乳劑 （ 1） 淋巴定向性 ： 1） 由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) 2） 由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：不經(jīng)過(guò)肝 ， 避免首過(guò)效應(yīng) 3） 由組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn) （ 2） 影響乳劑釋藥特性與靶向性因素 ： 1） 乳滴粒徑： 2） 油相的影響： 3） 乳化劑的種類和用量： 4） 乳劑的類型： 微粒： 微球與微囊 微球 ：藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體 。 冷凍干燥 ， 然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中 ， 形成脂質(zhì)體 。 ? 冷凍干燥法 ， 1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù) 。 ? 凍結(jié)融解法 ， 將用超聲波處理得到 SUV懸液 ， 加入待包封的物質(zhì) ， 在低溫下 （ 如液氮中 ） 凍結(jié) ， 取出融解 ， 脂質(zhì)雙分子膜重新排列形成了 LUV， 經(jīng)凝膠過(guò)濾等方法除去未包封的物質(zhì)即得 。去污劑制備脂質(zhì)體方法的基本特征是從含有磷脂的混合膠束去除去污劑，自發(fā)形成單層脂質(zhì)體。 ? 溶劑注入法，首先將脂質(zhì)體膜的組成成分溶解于有機(jī)溶劑中，然后通過(guò)細(xì)孔針頭注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。 然后可用各種方法，如超聲、振蕩等分散薄膜法形成的類脂膜，即可形成脂質(zhì)體 ? 逆相蒸發(fā)，一般系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液；有機(jī)溶劑＝ 1： 3～ 1： 6）進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的 W／ O型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)至形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；或在混勻器上機(jī)械振蕩，凝膠塊崩潰轉(zhuǎn)成液體，減壓蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)體。 ? 薄膜分散法，這是最早而至今仍常用的方法。 ③ 純化形成的脂質(zhì)體 。 制備脂質(zhì)體的所有方法都包括 34個(gè)基本步驟： ① 磷脂 、 膽固醇等脂質(zhì)與所要包裹的脂溶性物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑形成脂質(zhì)溶液 ， 去除少量不溶性成分或超濾降低致熱源 ， 然后在一定條件下去除溶解脂質(zhì)的有機(jī)溶劑使脂質(zhì)干燥形成脂質(zhì)薄膜 。 脂質(zhì)體的制法 磷脂與水相互作用的結(jié)果是磷脂膜自發(fā)形成囊泡，