【正文】 四 ） 固體分散體的類型 1. 簡單低共熔混合物 （ 熔融法易得 ） 2. 固體溶液 （ 熔融法可得 ） 3. 共沉淀物 （ 溶劑法易得 ） （ 五 ） 固體分散體的物象鑒定 ； ； ； ； 布洛芬、 PVP及其共沉淀物的 DSC曲線 1為布洛芬； 2為 PVP； 3為布洛芬 PVP共沉淀物 硝苯地平 PVPK30固體分散體的 X衍射圖 a)硝苯地平， b)PVPK30， ， c)硝苯地平與 PVPK30的物理混合物， d)硝苯地平固體分散體 （ 六 ） 、 固體分散體的速效與緩釋原理 速效原理 ? 藥物的分散狀態(tài)： (1)分子狀態(tài)分散 (2)膠體 、 無定型 、 微晶 藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散 膠體 、 無定型 微晶 ? 載體材料對藥物溶出的促進作用 (1) 載體材料提高藥物的可潤濕性 可溶性載體 PVP、 PEG (2) 載體材料保證了藥物的高度分散性 (3) 載體材料對藥物有抑晶性 緩釋原理 疏水性 、 脂質類載體材料形成網狀骨架結構減緩藥物溶出和釋放 二、 包合技術 包合技術 是指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結構內，形成 包合物 （ inclusion pound)的技術。藥物制劑新技術與藥物遞送系統 一、 固體分散技術 概念： 一種難溶型藥物以分子 、 膠態(tài) 、 微晶或無定型狀態(tài) ， 分散在另一種水溶性材料中或難溶性 、 腸溶性材料中呈固體分散體 。 包合物 主分子 host－－ 包合材料 客分子 guest－－ 藥物 溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低 液體藥物粉末化，不良氣味被掩蓋 釋放速率可調節(jié) 藥物要求 ：原子數 5；稠環(huán)數 5； MW＝ 100～ 400；熔點 250C 溶解度 10g/L 包合物分類 ：按主分子構成－－多分子、單分子、大分子包合物 按幾何形狀－－管形、籠形、層狀包合物 ?包合物的特點和應用 1)改變藥物的溶解性，調節(jié)藥物釋放速度，提高藥物生物利用度。 經口給予吲哚美辛在狗體內測得的藥動學參數 參 數 吲哚美辛膠囊 吲哚美辛 βCD包合物膠囊 原料藥粉 冷凍干燥制備 血藥達峰時間 (h) 2 1 血藥峰濃度 (181。如硝基苯金剛烷酸鹽在空氣中易被氧化分解，用 βCD包合，被氧化分解的程度只為原藥的 1/28 3)使液態(tài)藥物粉末化 , 便于加工成其他劑型 將柴胡揮發(fā)油進行 βCD包合，包合物溶液和單一柴胡揮發(fā)油水溶液的穩(wěn)定性比較延長了約 82％ 4）掩蓋不良氣味，減輕局部刺激，降低不良反應 大蒜油，臭 、刺激。 大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝膠，硅膠 等，是一些可以形成多孔結構的天然的或合成的大分子物質，所形成的空穴也可以容納一定的客分子 O HO HO HOHH OHHHHOOHH OHHHOOHH OHHO HHHOH OH OOHO HHHO HHHOOHH OHHO HHHOH OH OOHO HHHH OHHOOHO HHHH OHHOH OHO H123456 β環(huán)糊精中葡萄糖連接方式 環(huán)糊精的立體結構示意圖 藥物：糊精＝ 1:1 藥物：糊精＝ 1:2 ? 包合物的制備方法 飽和水溶液法－－共沉淀法 研磨法 冷凍干燥法 噴霧干燥法 原理都是利用溶解度的差異，先讓藥物和包合材料分別溶解，或者其中之一溶解，將另外一個加入其中，主客體相遇并且發(fā)生相互作用之后，包合物的溶解度下降，從而從溶液中析出，經過分離干燥即可得到。 控緩釋給藥系統 、 透皮給藥系統以及靶向給藥系統構成了現代藥物傳遞系統 （ modern drug delivery system） 。 缺點： 調節(jié)給藥方案缺乏靈活性 。 2. 半衰期很短 （ 1h） （ 硝酸甘油例外 ） ， 半衰期很長 （ 24h） （ 安定例外 ） 。 （ 維生素 B2） ， 吸收不完全 。 （ 半衰期短 、 治療指數窄的藥物 ） 12小時服一次 ， （ 半衰期長 、治療指數寬的藥物 ） 24小時服一次 。 凝膠全部溶完 ， 藥物全部釋放 ， 生物利用度高 。 ?這類骨架片是通過孔道擴散與蝕解控制釋放 ， 部分藥物被不穿透水的蠟質膜包裹 。 舉例：硝酸甘油緩釋片 處方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液 ) 硬脂酸 十六醇 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 微晶纖維素 微粉硅膠 乳糖 滑石粉 硬脂酸鎂 共制 100片 制法 :（ 1）將 PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到 60℃ ，使熔。本產品 12h釋放 76%。 胃腸液滲入骨架孔隙后 ， 藥物溶解并通過骨架中錯綜復雜的極細孔徑的通道 ， 緩緩向外擴散而釋放 ， 在藥物的整個釋放過程中 ， 骨架幾乎沒有改變 ， 隨大便排出 。 控釋限速步驟是液體穿透骨架 ， 將藥物溶解 ， 然后從骨架的溝槽中擴散出來 ， 故孔道擴散為限速步驟 ， 釋放符合 Higuchi方程 。 呋喃唑酮胃漂浮片 。 （ 6） 生物黏附片 ：由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯 ， 然后由此聚合物圍成外圍 ， 再加覆蓋層而成 。 膜控型緩釋 、 控釋制劑 (包衣技術 ) （ 1） 常用緩釋包衣材料 ?乙基纖維素（ Ethyl cellulose） ?聚丙烯酸樹脂 （ polyacylic resin） ： 本品具有各種溶解性能的類型的產品 ， 如胃溶型的 、 腸溶型的和不溶型的 ， 均能包衣成膜 。 著色劑 、 避光劑 、 消泡劑常用二甲基硅油 其他：穩(wěn)定劑如十二烷基硫酸鈉 （ 3） 種類 ?微孔膜包衣片 不溶性聚合物 （ 醋酸纖維素 、 乙基纖維素 、 乙烯 醋酸乙烯共聚物 、 聚丙稀酸樹脂 ） 等為包衣材料 ， 加入致孔劑 （ 如 PEG、 PVP、 十二烷基硫酸鈉 、糖 、 鹽等水溶性物質 ， 或水不溶性粉末如滑石粉 、 二氧化硅 ， 或藥物等 ）一般也可加入增塑劑 （ 如蓖麻油 、 鄰苯二甲酸二乙酯 ） 在片劑上包衣 。 美國 Alza公司首先開發(fā)了滲透泵片 ， 并于 1970年有產品上市 ， 稱為 OROS。 打孔：在包衣片上 ， 于片劑上下兩面對稱處打一釋藥小孔 ， 孔徑為 254?m， 釋藥速率： ～ ， 釋藥持續(xù)時間 ～ 。 ? 藥物要求 ：發(fā)作有節(jié)律性、而且不需長時間維持體內恒定藥物濃度，如治療局部缺血心臟疾病的抗心絞痛和抗心率不齊藥物、抗哮喘的支氣管擴張藥物以及抗震顫藥物等 制備技術： 制劑包括兩個部分，一是含活性藥物成分的制劑核心，此丸芯可以是片劑或微丸；二是包衣層，可以是一層或多層，這個衣層可阻滯藥物從核心中釋放，脈沖釋藥時間由衣層厚度來決定 （ 1）由衣膜的溶蝕或膨脹控制脈沖釋藥時間 衣層主要由 HPMC等可膨脹聚合物構成，還可含有高聚糖類化合物如凝膠、蔗糖、聚乙二酵等可滲透性材料。如硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸，選用的是低取代羥丙基纖維素（ LHPC） 作為內衣層， EC作為外層控釋膜材料 （ 3）由衣膜的 pH敏感性控制釋藥時間 用 pH敏感型聚合物如 Eudragit系列的聚合物作為包衣材料。 3. 利用親水凝膠溶脹產生的力控制脈沖釋藥的時間 塞爾公司開發(fā)的另一種帶水溶性凝膠塞的膠囊（ Pulsincap）， 可以在服用后某一特定時間或在胃腸道的特殊部位釋放。目前研究最多的是胃內滯留給藥劑型（Gastric retention dosageforms） 和結腸定位給藥系統（Colon targeting drug delivery system）。 7mm， 其功能是作為機械閥門來控制體積較大顆粒物體的排出，通過劑型變大來延長胃內滯留時間 迅速膨脹滯留型制劑的作用機理 ：服用前，藥物（ A） 被包裹在吸水膨脹材料（ B） 中，外部有一層聚合物保護膜，也有控制藥物釋放的作用。 1. pH敏感型水凝膠及其制劑 2. 溫度敏感型水凝膠及其制劑 3. 溫度和 pH雙重敏感型水凝膠 ? 緩釋、控釋制劑體內體外評價 ?體外釋放度試驗 1. 溶出度試驗：轉籃法 、 槳法 、 小杯法 。分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。藥物以多種形式包在降解材料中，隨著藥物的不斷釋放，載體在體內環(huán)境中被緩慢降解、吸收，因此不需要手術取出 （ 2）凝膠載體 ? 熱塑膏：將熔融的載藥系統注入人體后，體溫條件下在用藥部位形成凝膠 ，生物降解的熱塑膏可由丙交酯、乙交酯、 ε己內酯（PCL） 等單體制備 ? 原位交聯凝膠：給藥體系注入體內后，通過化學反應形成固態(tài)凝膠 ，熱、光及小的陽離子與聚合物陰離子間作用引發(fā)的自由基反應均可導致原位凝膠的形成 。 ?分類 1. 從靶部位分類 第一級：靶組織或靶器官 第二級：靶細胞 第三級：細胞內特定部位 2. 按方法分類 被動靶向制劑：微粒型給藥系統靜脈注射進入體內后即被巨嗜細胞作為外界異物吞噬 ， 靶向到肝 、 脾等網狀內皮細胞豐富的組織中 （ 粒徑 7?m） ； 粒徑 7?m時主要被肺部截留 。 修飾的藥物載體 、 前體藥物等為主動靶向制劑 。 脂質體的大小可以從幾十個納米到幾十個微米 ， 在脂質體的水相和膜內可以包裹多種物質 。, 美國 SEQUUS 制藥公司 ) 在美國獲得 FDA (Food and Drug Administration)批準 。 ? 膽固醇是自然界膜中的另一類重要的組成成分。 3） 細胞親和性與組織相容性：結構類似生物膜 ，易吸附于靶細胞周圍 4） 降低藥物毒性：心 、 腎等器官藥物累積量少 5） 提高藥物穩(wěn)定性：脂膜保護作用 。熱敏脂質體的特點是在受熱時，可將包封藥物釋放至無內吞作用的靶細胞，這種熱釋放取決于脂質體的 Tc。 ? 將這種脂質體與脂質 抗體融合或與抗體片段交聯，能得到 pH敏感免疫脂質體 ? （ 4）光敏脂質體 ? 光敏脂質體是將光敏物質的藥物包裹在脂質體內用來進行光學治療。 ? （ 5）免疫脂質體 ? 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質體稱為免疫脂質體 ? （ 6）多糖被復脂質體 ? 在脂質體雙分子層中摻入多糖或糖脂后稱之為多糖被復脂質體 ? 糖基物質有：唾液糖蛋白、 N十八酰二氫乳糖腦苷．神經節(jié)苷巖藻糖，半乳糖、甘露 (聚 )糖衍生物、右旋糖苷、支鏈淀糖、出芽短梗孢糖 (CHP） 等 ? (a)糖基不同可改變脂質體的組織分布 ；脂質體穩(wěn)定化和構造強化；有利于與抗體交聯反應進行 。 制備脂質體的所有方法都包括 34個基本步驟： ① 磷脂 、 膽固醇等脂質與所要包裹的脂溶性物質溶于有機溶劑形成脂質溶液 ， 去除少量不溶性成分或超濾降低致熱源 ， 然后在一定條件下去除溶解脂質的有機溶劑使脂質干燥形成脂質薄膜 。 ? 薄膜分散法，這是最早而至今仍常用的方法。 ? 溶劑注入法，首先將脂質體膜的組成成分溶解于有機溶劑中，然后通過細孔針頭注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出現兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質體。 ? 凍結融解法 ， 將用超聲波處理得到 SUV懸液 ， 加入待包封的物質 ， 在低溫下 （ 如液氮中 ） 凍結 ， 取出融解 ， 脂質雙分子膜重新排列形成了 LUV， 經凝膠過濾等方法除去未包封的物質即得 。 冷凍干燥 ， 然后再分散到含藥的水性介質中 ， 形成脂質體 。 微囊 ：將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而形成的藥庫型球形微粒 。 ? 降低刺激性 ：掩蓋不良氣味及口味，防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激性 , 如尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍，微囊化可克服缺點。m的微粒。 長效、緩釋微球注射劑 ，對于生物技術藥物而言是很有應用前景的新劑型 , 如緩釋 1至 3個月的黃體生成素釋放激素 (LHRH)類似物微球注射劑已經上市。第一個批準的一次性注射用疫苗是破傷風類毒素微球注射劑。 ? 殼聚糖微球 ，殼聚糖的生物相容性 , 分解產物無毒性 , 有促進傷口愈合、