【正文】 。 行分散體制備。 10． 關(guān)于加速藥物釋放，下列敘述不正確的是（ ） 作用，因而吸收較快。三元相圖表達(dá)了微囊制備時(shí)那些有關(guān)的影響因素？ 3，寫(xiě)出下面處方中各物料的作用及片劑的類(lèi)型。簡(jiǎn)述 β CD 結(jié)構(gòu)特征，包合藥物的特點(diǎn)。首先要對(duì)有效成分或有效部位的量效關(guān)系、體內(nèi)過(guò)程（如半衰期、有效血藥濃度、吸收、分布、代謝、排泄）方面研究入手，才可能再進(jìn)行緩釋控釋劑型設(shè)計(jì) ；對(duì)于中藥復(fù)方混合提取物的 DDS研究方法是有趣的課題。 ? 50年代開(kāi)始國(guó)外已重視長(zhǎng)效釋藥系統(tǒng)的 研究開(kāi)發(fā)，我國(guó) 70年代以來(lái)發(fā)展較為迅速， DDS的研究已例為國(guó)家科技攻關(guān)項(xiàng)目，迄今衛(wèi)生部已批準(zhǔn)生產(chǎn) 20多種，正在審批的有多種，都為西藥制劑。 緩釋材料：親水膠類(lèi)材料 +密度小、疏水性的蠟質(zhì)、酯類(lèi)、脂肪酸類(lèi)的胃內(nèi)漂浮的控釋材料組合系統(tǒng) 。粘膜子宮控釋 2。眼用膜控： EVA膜 4。 口服膜控制劑 — 包衣法制備，藥物＋輔料制成片，高分子微孔聚合物材料包衣： Porosi 醋酸纖維素 舉例： 2。 特點(diǎn)： 零級(jí)釋藥 影響釋藥因素： 膜厚、孔徑、片芯處方 釋藥速度 pH值無(wú)關(guān)，胃腸道釋藥速度相等。含藥丸芯法 ① 藥物細(xì)粉與丸芯材料混勻制成含藥丸芯 ② 包不同厚度空白衣料 ，可制成不同顏色 七、控釋制劑 （一）控釋制劑組成： ： 貯庫(kù)藥量 釋放量， 機(jī)理： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散，骨架 2. 膜控釋?zhuān)?藥物包在聚合膜材料中 機(jī)理： 膜擴(kuò)散：依膜的性質(zhì)、厚度、系統(tǒng)形狀 3. 能源控釋?zhuān)? 機(jī)理： 利用滲透壓差產(chǎn)生的能量 ： 膜孔道、骨架孔道釋藥 （二）控釋設(shè)計(jì)原理： 1。 3. 膜衣材料： 乙基纖維素水分散體 —蘇麗絲 胃溶、腸溶 制法： 1。 本片口服 13小時(shí)仍維持有效血藥濃度范圍內(nèi)（ 33〒 g）。速釋顆粒：取阿斯匹林細(xì)粉，用 10％淀粉漿制軟材， 16目尼龍篩網(wǎng)制粒 40 C186。左右，使其完全熔化，加入 5％ EC醇溶液，混勻冷至70C186。 制法舉例 （一）、不溶性骨架長(zhǎng)效片 制法 1 制法 2 制法 3 藥粉 塑料顆粒 混合 稀釋劑 粘合劑 潤(rùn)滑劑 氯化鈉 氯化鉀 糖類(lèi) 親水膠 制粒、壓片 實(shí)例分析 阿司匹林緩釋片 阿司匹林粉 雙醛淀粉 ——稀釋劑 聚氯乙烯 ——不溶性骨架材料 無(wú)水乙醇制粒，高溫干燥、壓片 茶堿骨架緩釋片 茶堿 —藥物 乙基纖維素 —不溶性骨架材料 羥丙基甲基纖維素 —水溶性骨架、致孔劑 呋喃妥因賴(lài)氨酸鹽控釋片 呋喃妥因賴(lài)氨酸鹽 乳糖 ——稀釋劑、調(diào)節(jié)釋藥速率 微晶纖維素 ——致孔劑、干燥粘合劑 聚甲基丙烯酸甲酯 ——不溶性骨架材料 PVP——致孔劑 硬脂酸鎂 ——潤(rùn)滑劑 （ 二 ） ． 溶蝕型骨架長(zhǎng)效片 骨架材料： 致孔劑：應(yīng)用于調(diào)節(jié)釋藥速率 制法 1： 凝固法 藥物 +骨架材料 混懸或融溶 （ 分散法 ） 噴霧干燥 凝聚 粉碎或顆粒 速釋藥物 、 致孔劑 或加少量骨架材料的藥物 壓片或裝膠囊 制法 2. 分散法： 同 （ 1） 法熔融后 , 融溶物噴灑滴于水 中 ， 凝固成顆粒 . 實(shí)例分析 ： 氨茶堿緩釋片 氨茶堿 單硬脂酸甘油酯 ——溶蝕性骨架 微晶纖維素 ——致孔劑 實(shí)例分析： 心得安 親水凝膠 緩釋片 心得安 HPMC —骨架材料 HPC—骨架材料 硬脂酸鎂 心得安 海藻酸鈉 ——骨架材料 無(wú)水氯化鈣 ——骨架材料 硬脂酸鎂 （四） 混合性骨架材料 阿司匹林緩釋片 緩釋顆粒 阿司匹林 巴西棕櫚蠟 —溶蝕 十八醇 —溶蝕骨架 5%EC無(wú)水乙醇液 —不溶性骨架 速釋顆粒 阿司匹林粉 10%淀粉漿 —粘合劑 淀粉 —分散劑 滑石粉 —助流劑 制法： 1。 常用材料： 親水性膠體物質(zhì) —MC、 CMCNa、 HPMC、 PVP、天然膠等 制法特點(diǎn)： ?不加速釋劑量 ?不加粘合劑壓片 ?親水性高分子骨架材料 制法： （ 1） 高分子材料 +稀釋劑 +藥物混勻 、 制粒 、 壓片 （ 2） 高分子材料 +稀釋劑 、 乙醇制粒 、 加入藥物壓片 （ 3） 全粉末直接壓片 2。 3。 （ 2）形成相嵌藥物的微孔，藥物從微孔中擴(kuò)散而釋放 （ 3）難溶性藥物不易制成不溶性骨架片 制法： ① 藥物 +骨架材料 混勻直接壓片 ② 骨架材料乙醇溶解與藥物濕法制粒壓片 2。親水膠骨架片 1。不溶性骨架片 2。 （一）骨架型片劑 ?含義： 藥物與 1種或多種骨架材料及其它輔料制成的片狀固體制劑。T得： =8〓 10=80mg 由（ 9）得： Df=Ds/kT=80/(〓 10)=40 ∴10 小時(shí)控釋釋藥達(dá)到上述 Copt，需要設(shè)計(jì)Df40mg、 Ds80mg。V 消除速度為 KX ， 穩(wěn)態(tài)時(shí)為 ，則有： 則： （ Dm為控釋部分劑量； T 為控釋部分的設(shè)計(jì)釋藥時(shí)間） ?設(shè)該藥在體內(nèi)符合單室模型，則產(chǎn)生理想血藥濃度所需的速釋部分劑量 為： 為速釋部分達(dá)峰峰時(shí)： ?當(dāng)速釋部分與控釋部分同時(shí)釋藥時(shí)，實(shí)際速釋劑量 Df為： 從而總劑量： 舉例：已知某要最佳血藥濃度為 4mg/L，K=， V＝ 10L， F=1,釋藥時(shí)間為 10h，是設(shè)計(jì)零級(jí)釋藥的控釋制劑。 2. 計(jì)算 Cp (Cf) 、 t1/2 、 AUC (二 )、控釋制劑的劑量比例計(jì)算 零級(jí) 一級(jí) 一級(jí) A： 藥物吸收部位 B： 體內(nèi)組織或體液 E： 消除 控釋部分 Dm體內(nèi)過(guò)程如下 ： 控釋給藥劑量的計(jì)算步驟 ?計(jì)算平均最佳血藥量 ?計(jì)算理想血藥水平劑量 ?估算控釋劑量和釋藥速率 ?估算速釋劑量 ?求出總劑量 ?如已知普通制劑每次服用劑量為X0 日服 τ 次，可用下式估算平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度和平均血藥量 X： (8) 1。 解：已知： Db=100, tsmax =12 h 2。某抗生素一次口服 100mg 可獲得理想血藥濃度，現(xiàn)欲設(shè)計(jì)其每 12小時(shí)給藥 1次的緩釋片，試按以上設(shè)計(jì)方法確定其速釋劑量、緩釋劑量、總劑量、緩釋速率常數(shù)、 Cp, tp。 ? 相關(guān)性好，說(shuō)明體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)行為有重要意義。 3. 進(jìn)行波動(dòng)度（ FD） 研究，提供穩(wěn)態(tài)藥 — 時(shí)曲線(xiàn)及 Cmax和 Cmin 。 （ 6） 比較常釋標(biāo)準(zhǔn)參比劑和長(zhǎng)效劑的藥 — 時(shí)曲線(xiàn)，判斷緩釋特征。 （ 3） 生物利用度研究參數(shù)：吸收量 、 Cmax 、 Tmax 。 ?試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)提供的內(nèi)容 （ 1） 生物利用度 （ F值 ） ： 根據(jù)待測(cè)長(zhǎng)效制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的 AUC計(jì)算 F值 。 （一）．單劑量給藥生物利用度試驗(yàn)： ? 目的：與常釋標(biāo)準(zhǔn)參比制劑比較，提供長(zhǎng)效制劑藥物在體內(nèi)的吸收模型 。不同對(duì)體內(nèi)藥時(shí)曲線(xiàn)的影響 消除速度常數(shù) k不同對(duì)藥時(shí)曲線(xiàn)的影響 吸收速率 ka不同對(duì)藥時(shí)曲線(xiàn)的影響 2. 依據(jù)藥物的劑量 D (Dose) (1) 劑量對(duì)藥 —時(shí)曲線(xiàn)的影響： D大， Cmax大，藥效高； D小， Cmax小 ，藥效低； 劑型中劑量不同對(duì)藥時(shí)曲線(xiàn)的影響 (2). 不同比例的 Ds、 Df 對(duì)藥時(shí)曲線(xiàn)影響 : ∵ 在體內(nèi)的血藥濃度劑量 D0 ： D0 =Df+ Ds ∴ Df、 Ds的不適當(dāng)比例易造成低 Cmin或超出 MTL區(qū)域。 (四 )考慮藥理學(xué)性質(zhì) ?安全 性： 謹(jǐn)慎考慮藥物的局部刺激性、藥效作用劇烈的藥物及TI小的藥物，一般不宜制成長(zhǎng)效劑型 .原因是： 如果制劑條件控制失敗造成藥物突釋超出治療窗。 (三 )考慮藥動(dòng)學(xué)性質(zhì) ? t1/2為 3～ 6h的藥物較為理想；若t1/2 10h ，制成長(zhǎng)效制劑已無(wú)意義 。 兩者區(qū)別： 主要體現(xiàn)在釋藥特征和體內(nèi)血藥濃度變動(dòng)的動(dòng)力學(xué)特征方面。 第六節(jié) 緩釋與控釋制劑 主要內(nèi)容： 一、緩釋控釋系統(tǒng)作用特點(diǎn) 二、口服緩釋控釋制劑設(shè)計(jì)要求 三、 速效劑量和緩釋控釋劑量比例計(jì)算四、體內(nèi)生物利用度的研究技術(shù) 五、常用緩釋控釋材料 六、制法及實(shí)例分析 二 、 熟悉以下概念 1． 治療指數(shù) （ therepeutic index, TI） 2． 生物半衰期 t1/2(half time) 3． 最小有效濃度水平 Minimum effective level (MEL) 4. 最小毒性濃度水平 Minimum Toxic Level (MTL) 5. Cmax血藥濃度峰 6． Cmin血藥濃度峰谷 7． Tmax達(dá)峰時(shí)間 8．體內(nèi)動(dòng)態(tài)：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄 （ ADME） 一、緩釋系統(tǒng)與控釋系統(tǒng)含義與特點(diǎn) 緩釋?zhuān)?指藥物從劑型中釋放的速度被減緩，藥物在體內(nèi)達(dá)到治療濃度峰的時(shí)間被推遲。如將阿糖胞苷鍵合于 PHEA形成復(fù)合體前體藥物，具有良好控釋效果 三 . 酶系統(tǒng)前體藥物療法 (Antitody directed enzymeprodrug therapy, ADEPT)： 近幾年來(lái)，將能夠催化激活前體藥物為高度抗腫瘤活性藥物的酶與藥物制成酶前體藥物，再以單克隆抗體為載體導(dǎo)向腫瘤組織， 在腫瘤部位無(wú)活性的前體藥物經(jīng)酶催化激活母體活性藥物分子發(fā)揮抗腫瘤作用。 3。 2. 聚合物載體： （ 1）天然聚合物： 葡聚糖 : 和胰島素、抗生素、抗癌藥物結(jié)合作為靶向釋藥系統(tǒng)是極有效的 , （ 2）合成聚合物 : 也廣泛用作前體藥物載體，常用的有 : ① 聚賴(lài)氨酸、 ② 聚谷氨酸、 ③ 聚 N(2羥丙基 ) ④ 甲基丙烯酰胺 (HPMA)、 HPMA是一種廣泛研究的促溶酶體藥物載體系統(tǒng)材料，該聚合物水溶性、生物相溶性?xún)?yōu)良，作為抗腫瘤藥物載體在英國(guó)正式獲得臨床試驗(yàn)認(rèn)可。 ： 復(fù)乳體系是 W/O或 O/W的一級(jí)乳； : 外相為油相的乳劑不能用于靜脈注射 . 五、前體藥物制劑 原理：母體藥物改造修飾： 把原型藥(母體藥物 )與前體基團(tuán)所形成的衍生物在體內(nèi) 經(jīng)酶或非酶等生物轉(zhuǎn)化 ，釋放原型藥而呈現(xiàn)療效，這種原型藥衍生物稱(chēng)為該原型藥物的前體藥物。 2. 被動(dòng)靶向 ：微粒分散系統(tǒng) ,選擇性 儲(chǔ)留于淋巴系統(tǒng)，故對(duì)淋巴系統(tǒng)腫瘤及炎癥疾病有靶向作用。因?yàn)?NC大多數(shù)供注射用，藥物、載體等各種原料除符合注射劑要求外，NC的粒度聚集、粒度均勻分析、包封率、滅菌、穩(wěn)定性等問(wèn)題仍然存在，必須對(duì)制備的毫微?；鞈乙哼M(jìn)行純化 , 以除去粗粒。去甲斑蟊素毫微型膠囊則采用界面縮聚法制。 如 PACA由乳化 —聚合法制得，其制備過(guò)程還與介質(zhì)的 pH值等因素有關(guān)。 NC的制備方法主要類(lèi)似微囊制備的單凝聚法，其它微囊制備的方法也可用于 NC的制備。因此調(diào)節(jié)幾種高分子聚合物側(cè)鏈的長(zhǎng)度可調(diào)節(jié)釋藥速率。 ⑥ 羥丙基甲基丙烯酸甲酯（ HPMA） 這類(lèi)復(fù)合材料制備 NC可提高其水溶性而改變 NC在體內(nèi)的分布。 ② 基丙烯酸乙酯（ ECA）的生物降解速度快， ③ 氰基丙烯酸正丁酯（ BCA）、氰基丙烯酸異丁酯（ IBCA）等可降低降解速度和毒性。 5．利用載體材料的改變從制劑角度設(shè)計(jì)： NC的包封材料已發(fā)展了高分子聚合材料： ① 氰基丙烯酸烷烴酯（ alkylcyanoacrylate,ACA）及其衍生物，是1986年由 Alk