20xx年醫(yī)學(xué)專題—結(jié)直腸癌的分子基礎(chǔ)-中文-資料下載頁
2024-11-19 05:04本頁面
【正文】 結(jié)直腸癌患者的排泄物DNA中的癌癥相關(guān)DNA異常甲基化的檢測(cè)。這些化驗(yàn)對(duì)檢測(cè)早期的大腸癌有46~70%的敏感性，優(yōu)于便血檢測(cè)。結(jié)直腸癌的排泄物DNA檢測(cè)（stool DNA testing）已經(jīng)被列為美國(guó)癌癥社會(huì)（American cancer Society）中對(duì)癌癥檢測(cè)的指導(dǎo)方針。血漿中細(xì)胞游離（cellfree）DNA的化驗(yàn)在臨床上對(duì)發(fā)育期的癌癥檢測(cè)可能是有用的，對(duì)腫瘤特異的血漿蛋白或者RNA表達(dá)譜仍然有待研究。人群易感性的遺傳學(xué)影響（genetic influences in population susceptibility）遺傳流行病學(xué)和雙胞胎研究表明，35~100%的結(jié)直腸癌和腺瘤在有遺傳易感性的人群中發(fā)生。另外，有一些家族患有HNPCC相似?。℉NPCClike syndrome），但是沒有任何跡象表明該家族中有錯(cuò)配修復(fù)缺陷。用連鎖的方法已經(jīng)找到了一些包含高滲透易感基因的基因位置（genomic loci），但是很多還未發(fā)現(xiàn)。一些基因組水平上的研究也鑒定出了一些跟易感性相關(guān)的生殖細(xì)胞DNA變異子，但是臨床應(yīng)用很可能受限制，因?yàn)楦@些變異子相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)較低？。結(jié)論分子水平上對(duì)結(jié)直腸癌的研究可以提供對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)家族性疾病的遺傳檢測(cè)，也找出了一些預(yù)測(cè)標(biāo)志可以讓病人在藥物治療中對(duì)癥下藥，另外分子診斷學(xué)也在早期癌癥的非侵襲性檢測(cè)中發(fā)揮重要作用。此外，一些可以作為新的藥物靶標(biāo)的生物通路也被鑒定出來。高頻突變基因?qū)λ幬镩_發(fā)而言是吸引人的，但是這些突變下游的一些普遍的信號(hào)通路也可以作為藥物治療的靶標(biāo)，而且后者相對(duì)更容易駕馭。對(duì)早期結(jié)直腸癌的分子分析最近取得的進(jìn)展表明，對(duì)控制疾病最早形成步驟中的基因和通路和對(duì)個(gè)體易感性的研究，在臨床管理中起作用。對(duì)引起癌癥轉(zhuǎn)移表型的信號(hào)的研究可以在藥物研發(fā)中提供必要的信息，這些藥物可以控制或抑制更近一步的腫瘤。大量的新的研究使我們相信，我們對(duì)大腸癌分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)，將會(huì)繼續(xù)減輕這個(gè)疾病所造成的負(fù)擔(dān)。 （end）圖1，多因子結(jié)直腸癌形成。圖1，多因子結(jié)直腸癌形成。導(dǎo)致結(jié)直腸癌起始，促進(jìn)，和發(fā)展的分子事件有很大程度的相關(guān)性。這個(gè)動(dòng)態(tài)過程涉及到了環(huán)境因素，導(dǎo)致個(gè)體對(duì)癌癥易感性不同的生殖系因子（germline factor），和結(jié)直腸上皮細(xì)胞的一些體細(xì)胞突變的累積。表1，結(jié)直腸癌中基因組不穩(wěn)定型。（表格翻譯略）圖2，促使結(jié)直腸癌發(fā)展的基因和生長(zhǎng)因子通路。圖2，促使結(jié)直腸癌發(fā)展的基因和生長(zhǎng)因子通路。在結(jié)直腸癌發(fā)展中，變異的基因在圖表的最上一行顯示。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）通路是由錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）突變或MLH1的異常甲基化所引起的。它也和一些下游基因，如TGFBR2和BAX基因的突變有關(guān)。MLH1的異常甲基化和BRAF的突變和鋸齒狀腺瘤形成通路相關(guān)。“？”，問題標(biāo)記表明對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移特異的遺傳學(xué)或表觀遺傳學(xué)的變化還沒有被發(fā)現(xiàn)。圖表的最下面一行顯示了結(jié)腸瘤形成（colon neoplasia）中關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子通路。CIN表示染色體不穩(wěn)定性，EGFR—表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，15PGDH—15前列腺素脫氫酶，和TGFβ—轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β。圖3，促使結(jié)腸瘤形成的基因不穩(wěn)定通路。圖3，促使結(jié)腸瘤形成的基因不穩(wěn)定通路。該圖表明了在結(jié)直腸癌基因組不穩(wěn)定性中一些重要通路的相互重疊關(guān)系：染色體不穩(wěn)定性，由DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（生殖細(xì)胞缺陷—Hereditary nonpolyposis colon cancer；體細(xì)胞獲得性缺陷—MLH1methylation）引起的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，和CpG island甲基化子表型。表2，與結(jié)直腸癌相關(guān)的抑癌基因和原癌基因。（表格翻譯略）內(nèi)容總結(jié)（1）通過錯(cuò)配修復(fù)缺陷而定性的癌癥主要發(fā)生在近端結(jié)腸和一些散發(fā)病例中，主要跟older age和female sex有關(guān)（2）它也和一些下游基因，如TGFBR2和BAX基因的突變有關(guān)
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