20xx年醫(yī)學(xué)專題—結(jié)直腸癌的分子基礎(chǔ)-中文-文庫吧
2024-11-19 05:04 本頁面
【正文】 較高程度結(jié)腸損傷的病人也應(yīng)該考慮預(yù)防性結(jié)腸切除手術(shù)。另外一些錯(cuò)配修復(fù)基因（MSH6）的生殖系突變減緩了家族性CRC脆弱性。錯(cuò)配修復(fù)基因的體細(xì)胞失活在非家族性結(jié)直腸癌病人中出現(xiàn)的可能性大約是15%。在這些病人中，由于MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化導(dǎo)致的雙等位基因沉默阻止了錯(cuò)配修復(fù)（圖2，3）。錯(cuò)配修復(fù)功能的喪失很容易通過微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的相關(guān)附帶像（epiphenomenon）識(shí)別。附帶像：在DNA重復(fù)序列中不能修復(fù)鏈滑動(dòng)（strand slippage），從而改變?cè)诨蚪M中分散存在的單核苷酸或二核苷酸重復(fù)序列的大小。錯(cuò)配修復(fù)缺陷也可以通過免疫組化分析檢測(cè)到，該方法可以識(shí)別到一個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白的缺失。通過錯(cuò)配修復(fù)缺陷而定性的癌癥主要發(fā)生在近端結(jié)腸和一些散發(fā)病例中，主要跟older age和female sex有關(guān)。在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的病人中，一些腫瘤抑制基因是失活的，如transforming growth factor βreceptor typeⅡ（TGFBR2）和BCL2associated X protein（BAX），它們的功能域包含有單堿基或二堿基的重復(fù)序列。導(dǎo)致結(jié)直腸癌的另一個(gè)途徑涉及到一個(gè)堿基切除修復(fù)基因—MUTYH,也叫做MYH的生殖系失活。MYH 蛋白可以切除DNA上的8氧鳥嘌呤，后者是鳥嘌呤氧化損傷的產(chǎn)物。如果一個(gè)人攜帶有兩個(gè)生殖系MYH等位基因的失活，那么他會(huì)有息肉表型，在60歲時(shí)罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是100%的。MYH相關(guān)息肉病的診斷需要基因檢測(cè)，MYH 突變中，Y165C和G382D兩個(gè)位點(diǎn)的突變率達(dá)到了85%。到目前為止，MYH基因的體細(xì)胞失活在結(jié)直腸癌中還沒有被檢測(cè)到。3. 異常DNA甲基化（aberrant DNA methylation）基因的表觀沉默大多數(shù)是通過DNA異常甲基化介導(dǎo)的。這也是CRC病人基因失活的一個(gè)機(jī)制。胞嘧啶的甲基化形式是：在甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的催化下，DNA中CpG island中的胞嘧啶被選擇性的添加甲基，形成5′甲基胞嘧啶。在正?；蚪M上，胞嘧啶的甲基化發(fā)生在外顯子之外的DNA重復(fù)序列區(qū)域；另外在近半基因的啟動(dòng)子區(qū)域一般也是沒有CpG島的甲基化現(xiàn)象。相比較而言，在結(jié)直腸癌基因組中，盡管也存在一個(gè)總體水平上的胞嘧啶甲基化的減少，但是在某些CpG島相關(guān)的啟動(dòng)子中有很多異常甲基化現(xiàn)象。啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化會(huì)導(dǎo)致該基因的表觀沉默。在一些由于微衛(wèi)星不穩(wěn)定導(dǎo)致的結(jié)直腸癌散發(fā)病例中，體細(xì)胞的表觀沉默（somatic epigenetic silencing）阻遏了MLH1基因的表達(dá)。在CRC中，有這樣一些區(qū)域，它們作為群（group）被異常甲基化，這個(gè)現(xiàn)象叫做CpG島甲基子表型（CpG island methylator phenotype，CIMP,or CIMPhigh）。盡管我們還不知道CIMP的分子機(jī)制，但是這個(gè)現(xiàn)象在15%的結(jié)直腸癌病人中出現(xiàn)，在100%的MLH1異常甲基化的腫瘤中出現(xiàn)。MLH1沉默能導(dǎo)致的病癥已經(jīng)被確認(rèn)，但是在結(jié)直腸癌中其他的一些表觀沉默事件所發(fā)揮的作用仍然有待研究。在CIMP中，一個(gè)異常甲基化的中間水平被定義為亞型（subtype）（例如CIMP2,CIPMlow），它可以引起30%的CIMP病例。異常甲基化的第三種類型可以用編碼波形蛋白（vimentin）基因的外顯子1（exon1）來舉例說明。盡管這個(gè)位點(diǎn)在正常的結(jié)腸粘膜或者結(jié)直腸癌中是不表達(dá)的，但是它在53~83%的結(jié)直腸癌病人中視被異常甲基化沉默的。（圖3）腫瘤抑制基因的突變失活1. APCWnt信號(hào)通路的激活被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的起始事件。當(dāng)致癌蛋白β鏈蛋白（catenin）結(jié)合到核伴侶（T細(xì)胞因子淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子家族的成員）時(shí)，會(huì)導(dǎo)致下游調(diào)節(jié)細(xì)胞活化的轉(zhuǎn)錄因子被激活，wnt信號(hào)通路發(fā)生。（圖2，表2）β鏈蛋白的降解復(fù)合物通過蛋白質(zhì)水解調(diào)控β鏈蛋白的水平。APC便是這個(gè)降解復(fù)合物中的組分，它不僅能夠降解β鏈蛋白，也能夠抑制它的核定位（nuclear localization）。在結(jié)直腸癌中最常見的突變就是APC
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