20xx年醫(yī)學(xué)專題—結(jié)直腸癌的分子基礎(chǔ)-中文(編輯修改稿)
2024-11-19 05:04 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 的失活突變。當(dāng)APC不發(fā)揮作用時，β鏈蛋白在核內(nèi)積累，使wnt通路持續(xù)激活。生殖細(xì)胞中APC的突變會引起家族性的腺瘤息肉病。APC基因突變的攜帶者在40歲時患結(jié)直腸癌的風(fēng)險達(dá)到100%。在很多結(jié)直腸癌散發(fā)病例中存在APC的體細(xì)胞突變和缺失。在一小群野生型APC腫瘤病例中，β鏈蛋白的突變使APC蛋白不能降解β鏈蛋白，最終也導(dǎo)致wnt信號通路的激活。2. TP53由于TP53突變引起的p53通路的失活是導(dǎo)致結(jié)直腸癌的第二大關(guān)鍵步驟。在很多腫瘤中，TP53的兩個等位基因都是失活的，這通常是通過錯義突變—該突變會導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)錄失活，和17號染色體短臂上第二個TP53等位基因的缺失來實現(xiàn)的。野生型p53介導(dǎo)了細(xì)胞周期（cell cycle arrest）和cell death checkpoint，它可以被很多細(xì)胞壓力激活。TP53的失活經(jīng)常與大腺瘤向侵襲性癌癥的轉(zhuǎn)化有關(guān)。在很多由于錯配修復(fù)缺陷引起的結(jié)直腸癌中，TP53是野生型的，然而p53通路的活性是降低的，這可能跟BAX突變導(dǎo)致的程序性死亡有關(guān)。3. TGFβ 腫瘤抑制通路TGFβ信號的突變失活是結(jié)直腸癌發(fā)展過程中的第三步。大約有三分之一的結(jié)直腸癌患者存在由于體細(xì)胞突變導(dǎo)致的TGFBR2的失活。在有錯配修復(fù)缺陷的腫瘤中，TGFBR2的失活是該基因編碼序列上多腺嘌呤重復(fù)的移碼突變引起的。在至少一半的沒有錯配修復(fù)缺陷的結(jié)直腸癌中， TGFβ信號通路是被阻斷的。這可以通過抑制影響TGFBR2激酶域的錯義突變實現(xiàn)。但更普遍的是通過突變或者缺失使得TGFβ信號通路的下游組分SMAD4或者其轉(zhuǎn)錄因子伴侶SMAD2或SMAD3失活來使該信號通路被阻斷。TGFβ信號通路的失活與腺瘤向高級發(fā)育異?；蛘甙┌Y的發(fā)展相關(guān)。激活原癌通路（activation of oncogene pathways）1. RAS and BRAF一些原癌基因在促進(jìn)結(jié)直腸癌形成過程中發(fā)揮著重要作用。RAS 和 BRAF的突變會激活MAPK（mitogenactivated protein kinase）信號通路，這種情況在結(jié)直腸癌中分別以37%和13%的比例存在。RAS的突變，主要是在KRAS中，激活了GTPase，GTPase直接作用于RAF。BRAF的突變激活了BRAF絲氨酸蘇氨酸激酶，最終引起MAPK信號級聯(lián)。BRAF的突變在小的息肉中也可以檢測到。與RAS突變相比，它們在增生息肉，鋸齒狀腺瘤以及近端結(jié)腸癌中的突變是普遍存在的。2. PI3K磷脂酰肌醇激酶（phosphatidylinositol 3kinase）三分之一的結(jié)直腸癌病人的PI3KCA處于體細(xì)胞激活狀態(tài)。PI3KCA基因編碼PI3K的催化亞基。以下基因的變化和PI3K的突變效果相似：PTEN的丟失，它是PI3K信號的抑制子；IRS2（胰島素受體底物2）的擴(kuò)增，它是PI3K信號通路的上游激活子；或者AKT和PAK4的擴(kuò)增，它們是PI3K信號的下游中介子。結(jié)直腸癌基因組測序DNA測序技術(shù)取得的進(jìn)展使得對人癌癥的全編碼基因組的測序成為可能。高通量測序NCBI參考序列數(shù)據(jù)庫中的18，000個成員，發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)的體細(xì)胞突變基因848個。其中有140個基因被鑒定為癌癥基因，并對癌癥表型形成有作用。Ⅳ期的結(jié)直腸癌基因組中有15個突變的癌癥基因和61個passenger gene指低頻率的突變基因。低頻率突變的優(yōu)勢表明在結(jié)直腸癌中大量的遺傳異質(zhì)性（指表現(xiàn)型一致的個體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型）。高程度的遺傳異質(zhì)性使確定一個單一突變事件的臨床表現(xiàn)變得困難。結(jié)直腸癌基因組的高通量測序鑒定出了很多新的突變基因。它們包括ephrin 受體EPHA3和EPHB6（酪氨酸蛋白激酶受體家族），這兩個基因在20%的結(jié)直腸癌中都有突變。還有FBXW7，在調(diào)節(jié)cyclin E水平的蛋白質(zhì)降解通路中起作用。在20%的結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn)有FBXW7基因的突變。在高通量的測序中，我們面臨的挑戰(zhàn)是如何通過鑒定出一些可以作為突變事件的下游靶標(biāo)的生物通路和過程，從而降低研究14
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