【正文】 胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)呈非增殖性的收縮表型，在神經(jīng)及激素刺激下調(diào)節(jié)血管壁張力，維持組織血流量。在病理狀態(tài)下，VSMC轉(zhuǎn)化為合成表型，生成和分泌多種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子及細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)自身發(fā)生遷移、肥大(hypertrophy，指細(xì)胞體積增大(zēnɡ d224。))和增殖(hyperplasia，指細(xì)胞數(shù)量增加)。VSMC生物學(xué)變化可引起血管壁增厚、管腔狹窄、血管順應(yīng)性降低和血管重構(gòu)，在高血壓病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。引起VSMC增殖肥大的細(xì)胞外信息可分為：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,高血壓時(shí)心肌肥厚的發(fā)生(fāshēng)和發(fā)展涉及多種促心肌肥厚的信號(hào): ⑴牽拉刺激 機(jī)械性的牽拉刺激不僅可直接導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)的改變，造成心肌細(xì)胞增殖，還能促進(jìn)全身或局部分泌血管活性物質(zhì)，生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等。 ⑵激素信號(hào) 縮血管物質(zhì)分泌增多，通過(guò)GPCR，發(fā)揮很強(qiáng)的促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖的作用。 ⑶局部體液因子 牽拉刺激和一些激素信號(hào)可導(dǎo)致心肌組織中生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子如TGFβ、FGF等合成分泌增多。 上述這些信號(hào)可激活以下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路:,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,牽拉(qiān lā)刺激,激素(jī s249。)信號(hào),局部體液(tǐy232。)因子,激活PLCPKC,激活MAPK家族,胞內(nèi)Na+、Ca2+增高,PLCβ,DAG,IP3,PKC,基因表達(dá)與 細(xì)胞增殖↑,↓,↓,↓,ERK、JNK和p38,生長(zhǎng) 分化 發(fā)育,炎凋生 癥亡長(zhǎng) 反分 應(yīng)化,平滑肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng) /肌漿網(wǎng)鈣通道開(kāi)放,激活Ca鈣調(diào)蛋白 依賴性蛋白激酶,Na+/H+交換蛋白,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,? ERK cascade is one of the important pathway.,Receptor TPK,Growth factor,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,1.生物化學(xué)性因素對(duì)VSMC的刺激 指由內(nèi)分泌、旁分泌或自分泌作用于VSMC的激素、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子等。在許多心血管疾病患者或動(dòng)物模型中，可以檢測(cè)到血漿或血管壁局部血管活性物質(zhì)和促生長(zhǎng)因子的含量升高，它們除改變血管口徑外，還有很強(qiáng)的促肥大增殖(zēngzh237。)作用。去甲腎上腺素、血管緊張素II和內(nèi)皮素分別與各自的受體結(jié)合后，激活Gq及PLCβ，經(jīng)磷脂酰肌醇級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變細(xì)胞的功能與代謝并增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄。生長(zhǎng)因子如PDGF等通過(guò)作用于細(xì)胞表面的受體TPK，引起受體酪氨酸殘基自身磷酸化，經(jīng)與一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用，引起基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成增加。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,GPCR,胞膜,Ca2+,離子通道,Ca2+↑,IP3,DAG,Gq,PI,PLC,PKC,Biologic responses,CA, AngⅡ等,G,R,R,基因表達(dá)增加(zēngjiā)，心肌和血管平滑肌增生,細(xì)胞(x236。bāo)內(nèi) Ca2+庫(kù),www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,三、心肌肥厚和心衰 當(dāng)高血壓和瓣膜病時(shí)．心肌細(xì)胞受到的機(jī)械和化學(xué)刺激增多。機(jī)械刺激主要表現(xiàn)為心肌負(fù)荷過(guò)重時(shí)．心肌細(xì)胞受到的牽拉刺激增多；這種牽拉刺激以及由于心策功能損害，心輸出量減少衛(wèi)可以導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌和體液系統(tǒng)激活(jī hu243。)，使得化學(xué)刺激／信號(hào)，如兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮紊以及心肌細(xì)胞內(nèi)一些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等發(fā)放增多。它們能通過(guò)各自的受體激活相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致心收縮力增強(qiáng)，回心皿流增多．牽拉刺激以及化學(xué)信號(hào)的長(zhǎng)時(shí)間作用還與心肌肥厚和心肌重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)。此外，上述機(jī)械的和化學(xué)信號(hào)的過(guò)度增多或者長(zhǎng)時(shí)間作用對(duì)機(jī)體也有有害的作用．表現(xiàn)在可以減弱心肌收縮力．導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡，從而參與心衰的發(fā)生和發(fā)展。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,1激活PLc—PKc通路去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ以及在心血管疾病中體內(nèi)增多的神經(jīng)體液因子和生長(zhǎng)因子／細(xì)胞因子等可以激活磷脂酶c(PLc)，產(chǎn)生脂質(zhì)雙信使gAG和【P。DAG可激活蛋白激酶c(PKc)。此外．牽拉刺激(c236。jī)也激活PKc。如將自發(fā)性高血壓大鼠(SHRj腹主動(dòng)脈縮窄8小時(shí)后，心肌的PK(：話性及In明顯增高。將心肌細(xì)胞培養(yǎng)在硅膠膜上，牽拉膜使心肌細(xì)胞伸展，早期即出現(xiàn)磷脂酶c(PLc)的活性增高和PK(：的澈活。激活的PK(：可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)基因表達(dá)。刺激細(xì)胞的增殖．故在高血壓心肌肥厚的形成中發(fā)揮重要作用．,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,2融活cAMP—PKA通路去甲腎上腺素等配體與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合后．可以通過(guò)刺激墅G蛋白(Gs)，激活腺苷酸環(huán)化酶(A c)，并引發(fā)cAMP—PKA通路。蛋白激酶A(PKA)能使多種蛋白磷酸化。并調(diào)節(jié)(ti225。oji233。)其功能。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,3激活MAPK家族的信號(hào)通路生長(zhǎng)因子、腎上腺素和血管緊張(jǐnzhāng)素等化學(xué)信號(hào)以及牽拉刺激等力學(xué)信號(hào)還能激活MAPK家族的EIRK、lNK和p38。激活的MAPK家族成員能轉(zhuǎn)入核中，通過(guò)使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)基因表達(dá)．促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖，參與心肌肥大的形成。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百五十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,4其他一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 牽拉刺激和化學(xué)信號(hào)(如心肌組織中生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等)還能激活心肌細(xì)胞中P】一3K—AKT通路和IAK—sTAT通路．促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖和基質(zhì)(jī zh236。)成分(如膠原纖維)的增多和沉積。此外牽拉刺激和多種化學(xué)信號(hào)不僅能改變心肌細(xì)胞離子通道的開(kāi)放狀態(tài)，使細(xì)胞內(nèi)Na’、c，等陽(yáng)離子濃度增高．還能使心肌細(xì)胞上的鈣受體密度升高，其增加幅度與心肌細(xì)胞的肥厚程度呈正相關(guān)；心肌肥大能增加心肌的收縮力，有代償作用。但如心肌過(guò)度肥大，可使心肌組織發(fā)生不同程度的缺血缺氧．能量生成障礙；而心肌基質(zhì)成分(如腔原纖維)的增多和沉積則可造成心室重構(gòu)，降低心肌的收縮性和順應(yīng)性，,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,(二)與心力衰竭發(fā)生相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常 由于持續(xù)的心肌負(fù)荷過(guò)重、心肌梗死、感染、瓣膜疾病等使心肌收縮性降低．導(dǎo)致組織長(zhǎng)期灌注不足，會(huì)造成循環(huán)中諸如去甲腎上腺寨、血管緊張素Ⅱ等神經(jīng)激素大量分泌及心肌TNF a等促炎細(xì)胞園子的過(guò)度表達(dá)(biǎod225。)，這些長(zhǎng)期過(guò)度增加的體液因索所導(dǎo)致的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變可以導(dǎo)致以下結(jié)果：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,1 B一腎上腺素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)繼發(fā)性異常 兒茶酚胺對(duì)心臟有正性肌力作用．因此心輸出量減少可致交感神經(jīng)(jiāogǎnsh233。njīng)*奮，血中去甲腎上腺素濃度增高，這種增高可增加心肌收縮力．具有代償意義。但如長(zhǎng)期過(guò)度增高，可使B一受體下詞以及受體與G蛋白解耦聯(lián)，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷，造成去甲腎上腺素的正性肌力作用減弱，可促進(jìn)心衰的發(fā)展。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,2促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng) 由于心肌是不分裂的細(xì)胞．故心肌細(xì)胞凋亡在心衰的發(fā)生發(fā)晨中起重要作用。已證明心力衰竭發(fā)生時(shí)不但有心肌細(xì)胞功能異常(y236。ch225。ng)．而且還有心肌細(xì)胞數(shù)量的減少。能導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡的因素有過(guò)度增多的體液因索．如去甲腎上嚎素、血管緊張素以及衰竭心臟表達(dá)增多的TNF叫等。近年來(lái)的研究還發(fā)現(xiàn)B一腎上腺紊受體(B AR)不同亞型介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的最終效應(yīng)是不同的。當(dāng)去甲腎上腺素作用于心臟時(shí)，自一AR通路在心肌細(xì)胞有促進(jìn)細(xì)胞擁亡的作用．而母z—AR通路在心肌細(xì)胞中的作用則相反，是對(duì)抗細(xì)胞凋亡的。TNF a與心肌細(xì)骨電的TNF一Ⅱ受體1(TNFR一1)結(jié)合后．可激活作為細(xì)胞凋亡執(zhí)行器的caspase酶家族．從而引發(fā)凋亡。此外在感染和缺血再灌注損傷時(shí)．大量生成的活性氧也能導(dǎo)致細(xì)胞捅亡。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,綜上所述，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展具有多方面的影響，其發(fā)生原因是多種多樣的，基因突變、細(xì)菌毒素、細(xì)胞因子、自身抗體和應(yīng)激等均可以造成(z224。o ch233。nɡ)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的原發(fā)性損傷，或可引起它們的繼發(fā)性改變。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可以局限于單一環(huán)節(jié)，亦可同時(shí)或先后累及多個(gè)環(huán)節(jié)甚至多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，造成(z224。o ch233。nɡ)調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)失衡，引起復(fù)雜多變的表現(xiàn)形式。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙在疾病中的作用亦表現(xiàn)為多樣性，既可以做為疾病的直接原因，引起特定疾病的發(fā)生；亦可干擾疾病的某個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致特異性癥狀或體征的產(chǎn)生。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙還可介導(dǎo)某些非特異性反應(yīng)，出現(xiàn)在不同的疾病過(guò)程中。隨著研究的不斷深入，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的疾病或病理過(guò)程中存在著信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，認(rèn)識(shí)其變化規(guī)律及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理意義，不但可以揭示疾病的分子機(jī)制，而且為疾病的防治提出了新的方向。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,多年來(lái)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的研究取得了很多激動(dòng)人心的進(jìn)展，這些進(jìn)展不僅進(jìn)一步闡明了細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡以及功能和代謝的調(diào)控機(jī)制．揭示了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)聯(lián)．還為新療法(li225。o fǎ)和新一代藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路和作用的新靶點(diǎn)。以糾正信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為目的的生物療法(li225。o fǎ)和藥物設(shè)計(jì)已成為近年來(lái)一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。迄今為止，已研制了多種受體的激動(dòng)劑和拮抗劑、離子通道的阻滯劑、以及蛋白激酶，如PTK、PKc、PK^、D38MAPK的抑制劑等。它們中有些在臨床應(yīng)用時(shí)已取得明確的療效．有些也巳顯示出一定的應(yīng)用前景。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,近20年來(lái)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的研究取得了很多激動(dòng)人心的進(jìn)展，這些(zh232。xiē)進(jìn)展不僅闡明了細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡以及功能和代謝的調(diào)控機(jī)制，揭示了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病的關(guān)聯(lián)，還為新療法和新一代藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路和作用的新靶點(diǎn)。以糾正信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為目的的生物療法和藥物設(shè)計(jì)已成為近年來(lái)一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。,結(jié)束語(yǔ)：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十六頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與下列哪種物質(zhì)(w249。zh236。)有關(guān) （A）受體型酪氨酸蛋白激酶 （B）G蛋白偶聯(lián)受體 （C）CGMP （D）腺苷酸環(huán)化酶 （E）離子通道受體,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十七頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,依賴(yīl224。i)cAMP的蛋白激酶是: A.PKC B.PLC C.CKⅡ D.PKG E.PKA,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十八頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,下列哪種物質(zhì)(w249。zh236。)不屬于第二信使: A.cAMP B.DAG C.PLC D.IP3 E.Ca2+,www.themegallery.com,Company Logo,第一百六十九頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,Thank You !,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,該途徑主要與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制有關(guān)。 NF?B通常(tōngch225。ng)與胞液中的抑制性蛋白（如I?B）結(jié)合而形成無(wú)活性的復(fù)合物；當(dāng)這些抑制性的蛋白被磷酸化修飾后，其構(gòu)象發(fā)生改變，與NF?B分離，從而使NF?B活化；活化的NF?B進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。,（五）核因子(yīnzǐ)?B途徑：,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十一頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,NF ?B的激活(jī hu243。)過(guò)程示意圖,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十二頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,（六）TGF?途徑(tj236。ng),www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十三頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,SMAD最早被證實(shí)的T?RⅠ激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)兩個(gè)基因的名字(m237。ng zi)的融合。 已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類： 受體調(diào)節(jié)的SMADs (receptorregulatedSMAD，RSMADs)； 共同的偶配體SMADs (commonpartnerSMAD，CoSMADs)； 抑制性SMADs (inhibitorySMAD，ISMADs)。,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十四頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息(x236。nxī)傳遞,小分子激素激活(jī hu243。)其受體分子的機(jī)制,胞內(nèi)受體的基本結(jié)構(gòu)(ji233。g242。u)分析,細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白,www.themegallery.com,Company Logo,第一百七十五頁(yè)，共一百八十三頁(yè)。,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,P,P,P,P1P21,Smad6,7,細(xì)胞膜,胞漿,核膜(h233。 m243。),Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,Betalycn Endoglin,（T