【正文】 膜過濾后輸送至各用水工 段。污水處理:生產(chǎn)廢水及生活污水先后經(jīng)集水池、調(diào)節(jié)池(沉淀、過濾、厭氧殺菌塔、耗氧污泥池(降低 COD 值,最終達(dá)標(biāo)后排放。中藥制劑生產(chǎn)線:藥材依次經(jīng)過提取罐(水提 +醇提、提取液中轉(zhuǎn)罐、過濾器、儲罐、三效節(jié)能濃縮罐制成密度在 ~,再經(jīng)過真空干燥 或噴霧干燥制成固體?？照{(diào)機(jī)房:新風(fēng)口進(jìn)風(fēng)(進(jìn)風(fēng)量根據(jù)溫度調(diào)節(jié)、初效過濾、中間段(負(fù) 壓、蒸汽加熱、加濕、消音、送風(fēng)過濾(中效。一般生產(chǎn)區(qū)需單獨(dú)設(shè)置空調(diào) 系統(tǒng),不與潔凈區(qū)空調(diào)系統(tǒng)共用。 廠區(qū)平面布局中藥制劑車間說明:車間 6米多高, 采用大面積的玻璃窗與玻璃門作為泄爆 面,且為隔絕空氣、起到良好的密封作用,使用防爆的電器開關(guān)、電機(jī)與燈頭, 放膏時(shí)使用空氣自凈器(作用同高效過濾器,取膏點(diǎn)的取膏桶也要密封。車間 中設(shè)有檢查負(fù)壓的閥門使檢查便捷可靠,地面設(shè)有排水地漏。固體制劑車間說明:參觀走廊與潔凈區(qū)間設(shè)緩沖間, 緩沖間內(nèi)設(shè)有壓力檢測 儀表,隨時(shí)檢查室內(nèi)壓力,經(jīng)洗手、烘干、風(fēng)淋等必要流程后才可進(jìn)入潔凈區(qū)。參觀走廊中, 在潔凈走廊的盡頭安全門的上方設(shè)有泄壓閥。根據(jù)生產(chǎn)需要, 在必 要的生產(chǎn)階段需要采取相應(yīng)的措施進(jìn)行排氣、排熱、排濕。對于粉碎等粉塵量大 以及泡罩包裝等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓。問題解答 化學(xué)藥物從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)的過程? 答:化學(xué)藥物從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)需要經(jīng)過一下過程:實(shí)驗(yàn)室藥物合成、實(shí)驗(yàn)室小試、中試和大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn), 而科隆主要的是投產(chǎn)前的藥物合成、小 試,中試和檢驗(yàn)工作。實(shí)驗(yàn)室藥物合成, 即探索階段, 目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對先導(dǎo)化合物進(jìn)行 修飾, 找出新的苗頭, 這樣不計(jì)成本的工作是不能工業(yè)化生產(chǎn)的, 而由于財(cái)力和 智力的限制,這些工作主要由國際醫(yī)藥巨頭、醫(yī)藥研究所等科研機(jī)構(gòu)完成。小試,即小量試驗(yàn)階段。藥物結(jié)構(gòu)確定后,應(yīng)立即進(jìn)行小量試制研究,提供 足夠數(shù)量的藥物供臨床前評價(jià)。小試的主要任務(wù)是, 對實(shí)驗(yàn)室的合成路線的方法 進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的改革, 提出一條基本適合中試生產(chǎn)的工藝合成路線, 所以小 試要緊緊圍繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵問題進(jìn)行。中試, 是小試的擴(kuò)大, 是工業(yè)生產(chǎn)的縮影, 是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不 可少的重要環(huán)節(jié)。中試在工廠或者專門的中試車間進(jìn)行。中試的主要任務(wù)有:①考核小試提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要 求,是否適合與工業(yè)生產(chǎn)。②驗(yàn)證小試提供的工藝路線是否合理、成熟, 主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生 產(chǎn)要求。③在放大中試研究過程中, 進(jìn)一步考核和完善工藝路線對每一反應(yīng)步驟和單 元操作,均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。④根據(jù)中試研究的結(jié)果制定或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑤制備中間體及不少于連續(xù) 3批的中試產(chǎn)品,完善中試生產(chǎn)資料。⑥初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算,提出生產(chǎn)成本。⑦制定出回收套用和三廢處理的措施。 一般化學(xué)品與藥用化學(xué)品的合成生產(chǎn)的異同性? 答:藥物生產(chǎn)是化工生產(chǎn)的一種, 但藥物的安全直接關(guān)系到人們的身體健康、生命安全,所以藥物生產(chǎn)比一般的化工生產(chǎn)有更嚴(yán)格的要求。藥品生產(chǎn)具有以下特點(diǎn):①產(chǎn)品的種類和規(guī)格多、消耗大。②機(jī)械化、自動(dòng) 化程度要求高。③生產(chǎn)過程衛(wèi)生要求嚴(yán)格。④產(chǎn)品質(zhì)量基線要求高。⑤生產(chǎn)質(zhì)量 管理法制化。而對于一般的化工生產(chǎn),沒有以上要求。 生物藥物及其制劑過程與保障條件和車間慨況? 答:生物藥物是指運(yùn)用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等的研究成果, 從生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等,綜合利用微生物學(xué)、化學(xué)、生物化學(xué)、生 物技術(shù)、藥學(xué)等科學(xué)的原理和方法制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的制品。(1生物制劑生產(chǎn)流程:一般上游階段和下游階段。上游階段流程: 目的基因的制備 目的基因分離 外源基因表 達(dá)?；蚬こ讨扑幍倪^程關(guān)鍵在于上游階段, 因它可以獲得有效的工程菌, 但下 游純化階段也必不可少。因此為了獲得合格的目的產(chǎn)物, 必須建立相應(yīng)的醫(yī)藥生 物技術(shù)產(chǎn)品的分離純化工藝。下游階段流程: 基因工程菌發(fā)酵 分離純化 制成劑型 包裝 出廠。對于具體的生物發(fā)酵藥物,其生產(chǎn)流程如下: 小量發(fā)酵種子液 灌裝培養(yǎng)基 發(fā)酵罐中加入種子液發(fā)酵 檢測 OD、溶氧量等指標(biāo) 流加培養(yǎng)基、攪拌 發(fā)酵到 對數(shù)生長期中后,進(jìn)行誘導(dǎo) 誘導(dǎo)表達(dá)一段時(shí)間,放罐(2生物制藥模型 原料藥的生產(chǎn)過程如下: 種子培養(yǎng)→發(fā)酵→微濾→離交分離→ 納濾→脫色→過濾→ 超濾→噴霧干 燥→ 混合制?！?干燥→灌裝→ 拋光→ 壓膜 其主要分為三大塊:發(fā)酵、分離純化、精制。原料藥的生產(chǎn)設(shè)備:種子罐、發(fā)酵罐、發(fā)酵液槽、微濾裝置、微濾液儲槽、離交柱、洗脫液儲槽、納濾裝置、脫色罐、加壓過濾機(jī)、脫色液儲槽、超濾裝置、儲罐、噴霧干燥機(jī)、混合制粒機(jī)、干燥機(jī)、灌裝機(jī)、拋光機(jī)、壓膜機(jī)。(3藥物制劑(GMP 車間模型: 生產(chǎn)設(shè)備:冷凍干燥機(jī)、真空雙錐干燥機(jī)、濕法制粒機(jī)、三錐混合機(jī)、整粒 機(jī)、壓片機(jī)、鋁塑包裝機(jī)。車間類型:車間管理室、外包材間、制漿間、干燥間、粉碎間、質(zhì)檢間、收 粉間、制水間、包裝間、動(dòng)力間、外空調(diào)機(jī)組間等。生物藥物生產(chǎn)車間要符合 GMP 要求,人物、流進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)前需經(jīng)過緩 沖間,有潔凈級別要求的車間對其他車間保持 10~15Pa 正壓,級別高的對級別 低的也要保持 10~15Pa正壓。此外制藥用水和空氣需要符合 GMP 潔凈要求,生 產(chǎn)青霉素等強(qiáng)致敏藥物的廠房要布置在其他廠房常年最高頻率風(fēng)的下風(fēng)側(cè)。 中藥提取和制劑過程車間概況? 答:中藥前處理是對藥材進(jìn)行烘干、粉碎、滅菌、輔料暫存、潔凈收膏等。流程為:稱量→撿藥→洗藥→切藥→粉碎→提取→回流。中藥提取車間流程:中藥材→泡制切斷→提取(水 →加乙醇→濃縮→提取(乙醇→回收乙醇→濃縮→凈膏→(片劑、膠蘘、口服液中藥固體制劑的分類:顆粒劑、片劑、膠囊劑。顆粒劑生產(chǎn)過程為:去皮→粉碎→混合→總混→內(nèi)包裝→外包裝。片劑生產(chǎn)過程:壓片→內(nèi)包裝→外包裝,包裝材料為糖衣薄膜等。膠囊生產(chǎn)過程:制?！畛洹鷴伖鈾C(jī)器過濾包裝。其設(shè)備主要有壓片機(jī)、總混機(jī)、制粒機(jī)、膠囊包裝機(jī)。水純化過程:一般水→機(jī)器過濾→石英過濾器→活性炭過濾→機(jī)器過濾→紫 外線殺菌,依次使用的為石英石過濾器、活性炭過濾器、機(jī)器過濾器。潔凈區(qū)溫 度一般在 18℃~26℃,由空調(diào)組調(diào)控。濕度為 45%到 65%。? 答:制劑生產(chǎn)的特點(diǎn):①主要是物理變化過程。②需要嚴(yán)格遵守 GMP 規(guī)范。③自動(dòng)化控制程度高。④不同的藥物不同劑型采用不同的生產(chǎn)設(shè)備, 相同藥物的 不同劑型(如膠囊劑、片 劑、散劑等可以采用相同的設(shè)備,平行生產(chǎn)。⑤污 染主要來自于微生物和塵埃。⑥主要生產(chǎn)設(shè)備因劑型不同而異。原料藥生產(chǎn)特點(diǎn):①往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和或生物變化過程。②具有較 為復(fù)雜的中間控制過程, 生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物。③通常需要有純化過程。④不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同。⑤同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會用于不同的 反應(yīng)。⑥自動(dòng)化程度越來越高, 自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來 越多。⑦有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了。⑧污染更多可能來自設(shè) 備中物料的降解物, 可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中。⑨關(guān)鍵的生產(chǎn)設(shè)備為反應(yīng) 釜。實(shí)習(xí)心得短短一周的認(rèn)識實(shí)習(xí)讓我們受益匪淺。我們通過實(shí)地參觀, 了解了工廠進(jìn)行 藥品實(shí)際生產(chǎn)的設(shè)備、工藝、檢測等技術(shù)問題, 對藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)和主要設(shè) 備都有了一定認(rèn)識, 并對這幾家企業(yè)有了一定的了解。而這種形式的參觀實(shí)習(xí)比 在課堂上聽講來得更為實(shí)際、直觀, 使我們直接獲取經(jīng)驗(yàn)知識, 了解藥物的研發(fā) 與工業(yè)生產(chǎn)過程, 建立對制藥工程與工業(yè)感性認(rèn)識, 并進(jìn)一步了解本專業(yè)的學(xué)習(xí)實(shí)踐環(huán)節(jié)。通過接觸實(shí)際生產(chǎn)過程,一方面,達(dá)到對所學(xué)專業(yè)的性質(zhì)、內(nèi)容及其 在工程技術(shù)領(lǐng)域中的地位有一定的認(rèn)識, 加深對制藥工程專業(yè)學(xué)科的理解, 提高 學(xué)習(xí)專業(yè)基礎(chǔ)知識的積極性, 另一方面, 還能夠鞏固和加深理解課堂上所學(xué)的理 論知識, 讓自己的理論知識更加扎實(shí) , 專業(yè)技能更加突出 , 解決藥品生產(chǎn)過程中新 工藝、新設(shè)備、新品種的開發(fā)、放大設(shè)計(jì)、質(zhì)控與優(yōu)化等工程技術(shù)問題。認(rèn)識實(shí)習(xí)讓我們看到:現(xiàn)在的藥廠是擁有自主知識產(chǎn)權(quán), 朝氣蓬勃, 富有創(chuàng) 新意識的知識型、科技型產(chǎn)業(yè), 是以創(chuàng)新、科技、人才、治理的核心優(yōu)勢和嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、兢兢業(yè)業(yè)、一絲不茍的具體行為來服務(wù)的。我們參觀的四家企業(yè),每個(gè)都 有自己的特色, 他們的文化和經(jīng)營方式也各不相同, 但是唯一的共同點(diǎn)是他們都 在不斷地發(fā)展自己、壯大自己,爭取獲得更大的成功。實(shí)習(xí)過程中 , 我們自覺運(yùn)用所學(xué)理論知識了解和分析實(shí)際生產(chǎn)過程,結(jié)合車 間現(xiàn)有設(shè)備、管線、車間,現(xiàn)場學(xué)習(xí)主要的常見化工制藥設(shè)備的工作原理、操作方式和適用場合, 對我們進(jìn)一步學(xué)習(xí)專業(yè)課程、進(jìn)行生產(chǎn)實(shí)習(xí)和畢業(yè)設(shè)計(jì)、將來 從事產(chǎn)品生產(chǎn)科技開發(fā)、應(yīng)用研究和管理等工作奠下良好基礎(chǔ)。同時(shí), 我們也看 到了一些不夠良好的生產(chǎn)環(huán)境, 認(rèn)識到了目前藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀與國外藥品生產(chǎn) 水平的差距, 希望在越來越多優(yōu)秀從業(yè)者的不斷努力下, 這些問題能夠早日解決。在參觀的過程中, 無論是工作人員還是專家領(lǐng)導(dǎo), 都對我們提出的問題進(jìn)行 熱情的解答,給我留下了深刻的印象,正是由于他們的耐心講解和細(xì)心的照顧, 使我們對于制藥行業(yè)有了更加深刻的認(rèn)識。最后, 我希望可以得到更多的鍛煉機(jī) 會, 早日扎實(shí)地掌握專業(yè)技能, 提高實(shí)踐能力與創(chuàng)新能力。感謝學(xué)院給予我們這 樣寶貴的學(xué)習(xí)機(jī)會,同時(shí)感謝幾位帶隊(duì)老師不辭勞苦地為我們安排實(shí)習(xí)事項(xiàng)!6 相關(guān)知識藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范, 英文全稱為 Good Manufacturing Practice for Drugs, 縮寫 GMP , 是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的準(zhǔn)則,是醫(yī)藥工業(yè)新建、改造的依據(jù)。潔凈級別: ①空氣潔凈度:是指潔凈環(huán)境中空氣含塵(微粒多少的程度。②空氣潔凈級別:是以單位體積空氣中含粒徑≥ 的微粒的最大允許 粒數(shù)來確定。③潔凈室(區(qū)空氣潔凈度級別:A 級潔凈室和 B 級潔凈室。氣相色譜儀的基本構(gòu)造有兩部分, 即分析單元和顯示單元。前者主要包括氣 源及控制計(jì)量裝置、進(jìn)樣裝置、恒溫器和色譜柱。后者主要包括檢定器和自動(dòng)記 錄儀。色譜柱(包括固定相和檢定器是氣相色譜儀的核心部件。①載氣系統(tǒng):氣相色譜儀中的氣路是一個(gè)載氣連續(xù)運(yùn)行的密閉管路系統(tǒng)。整 個(gè)載氣系統(tǒng)要求載氣純凈、密閉性好、流速穩(wěn)定及流速測量準(zhǔn)確。②進(jìn)樣系統(tǒng):進(jìn)樣就是把氣體或液體樣品速而定量地加到色譜柱上端。③分離系統(tǒng):分離系統(tǒng) 的核心是色譜柱, 它的作用是將多組分樣品分離為單個(gè)組分。色譜柱分為填充柱 和毛細(xì)管柱兩類。④檢測系統(tǒng):檢測器的作用是把被色譜柱分離的樣品組分根據(jù) 其特性和含量轉(zhuǎn)化成電信號, 經(jīng)放大后, 由記錄儀記錄成色譜圖。⑤信號記錄或 微機(jī)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng):近年來氣相色譜儀主要采用色 譜數(shù)據(jù)處理機(jī)。色譜數(shù)據(jù)處理機(jī)可打印記錄色譜圖，并能在同一張記錄紙上打印出處理后的結(jié)果，如保留時(shí) 間、被測組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)等。⑥溫度控制系統(tǒng)：用于控制和測量色譜柱、檢測器、氣化室溫度，是氣相色譜儀的重要組成部分。高效液相色譜儀的系統(tǒng)由儲液器、泵、進(jìn)樣器、色譜柱、檢測器、記錄儀等 幾部分組成。儲液器中的流動(dòng)相被高壓泵打入系統(tǒng),樣品溶液經(jīng)進(jìn)樣器進(jìn)入流動(dòng) 相,被流動(dòng)相載入色譜柱(固定相 內(nèi), 由于樣品溶液中的各組分在兩相中具有不 同的分配系數(shù), 在兩相中作相對運(yùn)動(dòng)時(shí), 經(jīng)過反復(fù)多次的吸附解吸的分配過程, 各組分在移動(dòng)速度上產(chǎn)生較大的差別, 被分離成單個(gè)組分依次從柱內(nèi)流出, 通過 檢測器時(shí), 樣品濃度被轉(zhuǎn)換成電信號傳送到記錄儀,數(shù)據(jù)以圖譜形式打印出來。其 特點(diǎn)是采用了高壓輸液泵、高靈敏度檢測器和高效微粒固定相，適于分析高沸點(diǎn) 不易揮發(fā)、分子量大、不同極性的有機(jī)化合物。三用紫外分析燈的用途: ①在科學(xué)實(shí)驗(yàn)工作中它是檢測許多主要物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核苷酸等；②在藥物 生產(chǎn)和研究中，可用來檢查激素生物堿，維生素等各種 能產(chǎn)生螢光藥品的質(zhì)量，它特別適宜作薄層分析，紙層分析斑點(diǎn)和檢測；③染料涂料橡膠、石油等化學(xué)行 業(yè)中，測定各種螢光材料，螢光指示劑及添加劑，鑒別不同種類的原油和橡膠制 品④在紡織化學(xué)纖維中可以用于測定不同種類的原材料如羊毛、真絲人造纖維、棉花合成纖維，并可檢查成品質(zhì)量； ⑤在糧油、蔬菜、食品部門可用于檢查毒素、（如黃曲霉素等）食品添加劑，變質(zhì)的蔬菜、水果、可可豆肪、巧克力、脂肪、蜂蜜、糖、蛋白質(zhì)等的質(zhì)量；⑥在地質(zhì)、考古等部門可起到發(fā)現(xiàn)各種礦物質(zhì)、判 別文物化石的真?zhèn)?；⑦在公安部門可檢查指痕測定、密寫字跡等。三用紫外分析燈技術(shù)指標(biāo)：①紫外線波長：254nm、365nm；②濾色片：200 50mm；③功率：25 W。附錄 附錄一 金陵藥業(yè)廠區(qū)布置圖 附錄二 中藥材前處理生產(chǎn)線平面布局圖 21