【正文】 零九頁(yè)。,藥理毒理研究(y225。njiū)要求與問(wèn)題分析,第八十六頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,申報(bào)資料側(cè)重 分析仿制/被仿制藥的差異 分析差異對(duì)安全、有效影響(yǐngxiǎng)程度 進(jìn)行必要的藥理毒理研究,第八十七頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,注射給藥制劑 有效性研究 某些注射劑如采用了可能對(duì)活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎn y249。n)、分布等制劑技術(shù)，則需要對(duì)其釋放、吸收行為進(jìn)行考察。 安全性研究 注射劑安全性的影響因素 原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致 輔料：符合注射用要求 用量：超過(guò)常規(guī)量 相關(guān)安全文獻(xiàn)/試驗(yàn)？,第八十八頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,不同類型注射劑 全身(qu225。n shēn)過(guò)敏性試驗(yàn) 溶血性試驗(yàn) 局部刺激性試驗(yàn),第八十九頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,局部制劑 有效性研究 影響活性成分釋放、滲透吸收 藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出 關(guān)注活性成分的粒徑分布 處方用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等 安全性研究 處方輔料差異？ 局部過(guò)量吸收：導(dǎo)致明顯系統(tǒng)毒性？ 局部安全性：刺激性、過(guò)敏性 提示有一定(yīd236。ng)毒性 與已上市藥對(duì)比研究 進(jìn)行全身暴露量研究,第九十頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,藥效試驗(yàn)關(guān)注 提供必要的比較試驗(yàn) 晶型 JP和BP:為類白色粉末 本品:為結(jié)晶型 口服，原料藥微溶于水，在其他有機(jī)溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對(duì)溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生(chǎnshēng)影響 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗(yàn)？ 文獻(xiàn)：現(xiàn)有資料與文獻(xiàn)相比的科學(xué)性？,例,第九十一頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,藥效試驗(yàn)關(guān)注 特殊品種的必要試驗(yàn)數(shù)據(jù) 頭孢類抗生素 未提供對(duì)近期有代表性的國(guó)內(nèi)臨床分離菌的體外、體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn) 未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進(jìn)行(j236。nx237。ng)比較 未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導(dǎo)耐藥的研究,例,第九十二頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,XXX 仿制國(guó)外 國(guó)外上市：1987年 藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗(yàn) 敏感(mǐngǎn)程度？ 耐藥性？ 體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上 耐藥變異株 體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證 2株,例,第九十三頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,復(fù)方XXX 仿國(guó)外 適應(yīng)證 女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀 A（局麻藥）+B（抗過(guò)敏藥）+C（抗菌藥） 正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？ 資料：缺乏本復(fù)方人體(r233。ntǐ)系統(tǒng)規(guī)范的安全有效試驗(yàn)資料 缺乏除局部安全性試驗(yàn)資料外的其它藥理毒理試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料 無(wú)法評(píng)價(jià)本品的安全有效性,例,第九十四頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,BP2000年版 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 要求：檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗(yàn)，并注意晶型是否與國(guó)外上市產(chǎn)品晶型相同? 必要的藥效比較試驗(yàn)? 醫(yī)學(xué)研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體(jīngtǐ)，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。,例,多晶型,第九十五頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑 脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等 質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大 潛在(qi225。nz224。i)體內(nèi)分布和消除等方面的差異 非臨床研究 藥動(dòng)學(xué) 毒理研究,第九十六頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,脂質(zhì)體注射劑 仿制特殊劑型關(guān)注 分布、靶向、消除(xiāoch)的等同性？ PK 比較 有變化 毒性？,例,第九十七頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向 試驗(yàn)：藥效、急毒、過(guò)敏(gu242。mǐn) 刺激、溶血 問(wèn)題： PK特征？ 組織分布、代謝？ 長(zhǎng)期毒性？,例,第九十八頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,長(zhǎng)毒試驗(yàn)關(guān)注 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià) 原發(fā)者:結(jié)晶型 申報(bào)者:無(wú)定形 比較: 無(wú)定形組:高劑量組雌性動(dòng)物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學(xué)檢查見動(dòng)物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 毒代： 在0、84天，高劑量無(wú)定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3~ 4.8倍 結(jié)論：本品無(wú)定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) 臨床用法用量的調(diào)整(ti225。ozhěng)？ 人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？,例,第九十九頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,遺傳毒性試驗(yàn)(sh236。y224。n)關(guān)注 已知有遺傳毒性的雜質(zhì) 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：增加了2個(gè)有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。 對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)B的控制 制定的限度為10ppm，大于歐盟限度 進(jìn)一步補(bǔ)充提供毒理學(xué)研究。,例,第一百頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,遺傳毒性試驗(yàn)關(guān)注 結(jié)果確認(rèn)的資料 XXX降壓藥 （1988年僅一國(guó)上市） 補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn) 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn) 致癌性試驗(yàn)：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？ 提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的可借鑒程度有限。 結(jié)論：現(xiàn)有(xi224。n yǒu)臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的安全性。,例,第一百零一頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,關(guān)注手性藥物對(duì)映體的毒性差異 “反應(yīng)停事件” 酞胺哌啶酮（Thalidomide） 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物(y224。ow249。)的兩面性體現(xiàn) 導(dǎo)致萬(wàn)名畸形兒 “S對(duì)映體”致使胎兒畸形的罪魁,第一百零二頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,其母親孕期(y249。nqī)曾服 “反應(yīng)停” （thalidomide）,第一百零三頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,一、概述 二、技術(shù)要求與問(wèn)題(w232。nt237。) 三、小結(jié),仿制(fǎngzh236。)藥,第一百零四頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,科學(xué)的藥學(xué)研究 藥學(xué)等效 科學(xué)的生物學(xué)研究 生物學(xué)等效 對(duì)照藥選擇(xuǎnz233。)、方法學(xué) 必要的動(dòng)物試驗(yàn)支持 保證仿制藥與被仿制藥的同質(zhì)性,仿制藥評(píng)價(jià)(p237。ngji224。)重點(diǎn),第一百零五頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,臨床評(píng)價(jià)結(jié)論 循證醫(yī)學(xué) 國(guó)內(nèi)外報(bào)道(b224。od224。o) 藥品更新替代 更有效 更安全 更方便,貫徹(gu224。nch232。)擇優(yōu)思路,第一百零六頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,生產(chǎn)(shēngchǎn)批件,新藥(xīn y224。o)證書,臨床(l237。n chu225。nɡ)批件,第一百零七頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,謝謝(xi232。 xie)!,laura407@sina.com,第一百零八頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),程魯榕。R型與S型在體內(nèi)的比值隨用藥(y242。nɡ y224。o),第一百零九頁(yè)，共一百零九頁(yè)。,