【正文】 間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產(chǎn)過程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開進(jìn)行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達(dá)到D級區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測試應(yīng)依照何種標(biāo)準(zhǔn)？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對于中藥材經(jīng)過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進(jìn)行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無特殊要求。附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合D級區(qū)的要求。：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強(qiáng)制在D級區(qū)進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計進(jìn)行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進(jìn)行清洗新修訂藥品GMP實施解答（七）：無菌藥品需共線生產(chǎn)時，可行性評估應(yīng)考慮哪些方面？答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進(jìn)行評估：共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。四十六條明確規(guī)定：（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。共線生產(chǎn)的風(fēng)險評估，應(yīng)根據(jù)實際產(chǎn)品的具體問題，做具體分析；對于（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個方面進(jìn)行評估：1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：☆ 產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）☆ 毒性（如：LD50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）☆ 活性☆ 致敏性☆ 溶解度☆ 是否為活性微生物☆ 性狀（如：顏色、氣味）☆ 其他2）共線生產(chǎn)品種的工藝☆ 最終滅菌或非最終滅菌☆ 采用生物過程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險）☆ 生產(chǎn)過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）☆ 其他3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）☆ 臨床適應(yīng)癥☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥☆ 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）☆ 用藥劑量☆ 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）☆ 其他經(jīng)可行性評估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風(fēng)險高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。：最終滅菌的高污染風(fēng)險產(chǎn)品灌裝的潔凈度級別如何確定？除了符合附錄1“無菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“C級背景下的局部A級”要求這一種做法外，“C級背景下的A級送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“C級背景下的A級送風(fēng)”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測？答：附錄1“無菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實際企業(yè)可按附錄1“無菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。”因此，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級別的環(huán)境。生產(chǎn)高污染風(fēng)險的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用C級背景下的A級送風(fēng)，也可以被接受。對A級送風(fēng)區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測。：附錄1“無菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的A級送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測？答：參照PI03222010，“A級送風(fēng)”有如下確認(rèn)要求：☆ 確認(rèn)僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開，灌裝機(jī)運行，且無操作人員干預(yù)的狀態(tài)；☆ 應(yīng)檢測非活性塵粒，并符合A級要求。探頭應(yīng)位于過濾空氣的供應(yīng)點上方；☆ 應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗，不要求有單向流，但應(yīng)證明對瓶子的有效保護(hù)，并證明沒有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；☆ 應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說明理由。請注意，由于軋蓋的風(fēng)險與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強(qiáng)求“A級送風(fēng)”的風(fēng)速與A級區(qū)相同?！癆級送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測要求☆ 企業(yè)應(yīng)通過風(fēng)險評估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測要求（企業(yè)自定，無法定要求）?！?不需要對該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器密封件完整性驗證？答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來決定的。為了確保產(chǎn)品容器密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器密封件的完整性驗證（參見藥品生產(chǎn)驗證指南2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，應(yīng)重新進(jìn)行容器密封系統(tǒng)的驗證。2)企業(yè)對購入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個階段被污染，不只是一個，而是有好幾個因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計、限定操作人員的進(jìn)入、對操作人員良好的培訓(xùn)、手動干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過徹底驗證的瓶塞錯位或缺塞探測系統(tǒng)，我國規(guī)范附錄對此無法規(guī)要求。在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。對于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在B級背景的A級保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在A級送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有A級送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在A級送風(fēng)下完成。當(dāng)軋蓋在無菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時，瓶蓋的滅菌是強(qiáng)制性的，這是由無菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即C+A及D+A來實施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要A級送風(fēng)。歐盟規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是D級。企業(yè)應(yīng)說明選擇適當(dāng)潔凈間的理由。我國目前也同意采用這一標(biāo)準(zhǔn)。：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計？答：應(yīng)遵循質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，具體問題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：☆ 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）☆ 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺生產(chǎn)設(shè)備）☆ 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）☆ 生產(chǎn)工藝驗證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗）的設(shè)計☆ 無菌操作時各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無菌操作房間的氣流流型試驗作為證據(jù)之一）新修訂藥品GMP實施解答（八），在生產(chǎn)前的一定時間前開啟，并經(jīng)過驗證，該時間段可以到達(dá)自凈。這種做法是否符合藥品GMP的要求？答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計、確認(rèn)、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進(jìn)行驗證時應(yīng)考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進(jìn)行充分驗證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。，或者說在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進(jìn)行？如果所用物料種類較多應(yīng)如何進(jìn)行設(shè)計？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十二條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進(jìn)行。稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個產(chǎn)塵量大的過程。且在進(jìn)行原輔料稱量時，一段時間內(nèi)會對一個制劑產(chǎn)品的多個物料進(jìn)行稱量，如果企業(yè)的品種多、產(chǎn)量大，該稱量間的使用負(fù)荷也較大，還涉及能否進(jìn)行快速清潔，提高生產(chǎn)效率等問題。針對這一特點，“專門設(shè)計”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來的操作應(yīng)該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實際情況進(jìn)行設(shè)計，可采用強(qiáng)制氣流組織的稱量罩、相對負(fù)壓等各種設(shè)計方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并沒有強(qiáng)制要求所有物料都要在不同操作間進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對物料進(jìn)行綜合分析，根據(jù)物料的特性、活性和毒性等進(jìn)行評估，來確定是否需要分成不同操作間進(jìn)行稱量。另外，企業(yè)在設(shè)計稱量流程時還應(yīng)根據(jù)各種物料交叉污染的風(fēng)險考慮規(guī)定稱量的順序及相應(yīng)的清潔控制程序。（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴(kuò)散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對負(fù)壓，（2）設(shè)置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。藥品GMP沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進(jìn)行評價，確定采用一種還是多種措施來防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。但應(yīng)當(dāng)注意的是無論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。，與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng)，那么進(jìn)行內(nèi)毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否也在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進(jìn)行？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險。中控室進(jìn)行的檢驗或測試的項目是那些諸如測試片重、裝量、pH、水分等的項目，一般不會給生產(chǎn)線上的產(chǎn)品帶來顯著影響。檢驗過程有可能對正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影響，或?qū)е挛廴净蚪徊嫖廴镜娘L(fēng)險，因此，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十三條規(guī)定：質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開。內(nèi)毒素和血凝效果檢測均有可能引入陽性對照，管理不善的話，所用的陽性物質(zhì)存在影響正常生產(chǎn)的潛在可能性；在中控區(qū)內(nèi)進(jìn)行環(huán)境檢測樣品的準(zhǔn)備和培養(yǎng)，培養(yǎng)基是富營養(yǎng)的物質(zhì)，易受污染，而培養(yǎng)后一般都有微生物生長，生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)易產(chǎn)生污染，因此都不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行上述試驗。企業(yè)應(yīng)對以上的項目進(jìn)行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。？是否只對于有特殊儲存要求的物料應(yīng)當(dāng)連續(xù)檢測？如果倉庫只存放紙箱，是否也需要連續(xù)監(jiān)測溫濕度呢？答：溫濕度監(jiān)測的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況，進(jìn)而確定對物料的質(zhì)量是否產(chǎn)生影響。由于各企業(yè)的物料性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉儲區(qū)控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并沒有強(qiáng)制要求一定要對倉庫溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，但溫濕度的監(jiān)測方式應(yīng)當(dāng)滿足對于倉儲區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品的管理要求。企業(yè)應(yīng)綜合考慮物料或產(chǎn)品的性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉儲區(qū)實現(xiàn)溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個方面因素，確定是否采取連續(xù)監(jiān)測的方式。？若需要，其標(biāo)準(zhǔn)是否與D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)?？答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級下進(jìn)行，通常不需要對產(chǎn)品進(jìn)行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測和評估。D級動態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品GMP附錄1無菌藥品第十一條。微生物監(jiān)控所采取的措施應(yīng)與風(fēng)險相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積