【正文】 。問題3：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡，如果生產核心區(qū)域為A級，那么從核心生產區(qū)A級到非潔凈區(qū)是否至少會有40帕斯卡的壓差？如何達到？答：是的。在相同級別的潔凈區(qū)內不同功能區(qū)域內進行的操作有產生交叉污染潛在風險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風險時，應保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生?！彼幤奋埳w或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。無論如何設置，企業(yè)都必須進行廠房設施的確認，并在生產過程中進行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。：對于疫苗生產有毒區(qū)排風排出室外時應當怎樣處理？如果在末端裝有高效過濾器進行過濾，對于高效過濾器該如何檢測？有無標準，怎樣規(guī)定更換周期？答：企業(yè)應當根據有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產有毒區(qū)排風的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學處理、綜合方法等。對于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝高效空氣過濾器，企業(yè)應確保該過濾器在使用期間的完整性。該規(guī)定的出發(fā)點是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊產品，如某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，最終確?；颊哂盟幇踩Ｆ髽I(yè)應首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機理，進而分析與原有性激素 避孕藥共線生產的風險。企業(yè)應充分考慮如此設計所帶來的可能風險，因為一旦出現產品問題，不僅整批產品可能會被調查乃至銷毀，而且調查的難度非常大。企業(yè)將洗瓶放在C級區(qū)，看似提高了潔凈級別，但實際會對配料、除菌過濾等工序的潔凈生產區(qū)帶來更大的微粒和微生物污染風險。使用電子數據處理系統(tǒng)的，只有經授權的人員方可輸入或更改數據，更改和刪除情況應當有記錄；應當使用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄；關鍵數據輸入后，應當由他人獨立進行復核。因為這些格式容易被修改且不易察覺。附錄1無菌藥品第十條規(guī)定：A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運行。規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10Pa以上，主要是指在生產過程的控制，是為了防止在生產過程中由于空氣流動產生的污染和交叉污染?？诜腆w制劑車間生產潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產功能間屬于藥品GMP規(guī)定的暴露工序嗎？答：口服固體制劑車間生產潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個工序，但卻是整個口服固體制劑生產過程各工序相互銜接的區(qū)域。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內生產。采用密閉系統(tǒng)生產的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產的，其操作環(huán)境應當與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級別相適應。請問其工作服的清洗需要在D級潔凈區(qū)嗎？答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒有強制在D級區(qū)進行工作服的清洗。：我廠凍干車間準備改造，目前正在設備調研，設備廠家建議在灌裝線上加裝動態(tài)監(jiān)測的風速測定儀，是否必須要有風速測定儀才能通過新修訂藥品GMP認證？答：根據藥品生產質量管理規(guī)范附錄一無菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應對懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。動態(tài)取樣應當避免對潔凈區(qū)造成不良影響。企業(yè)應對采取的監(jiān)測方法和程序進行評估。如何理解“與生產要求一致”，是與物料將被使用的生產環(huán)境一致還是與物料本身生產的環(huán)境一致？答：藥品生產質量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。從風險角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產條件一致不會放大污染和交叉污染的風險，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應不低于所取樣物料將被使用的生產條件是可以接受的。是否一定需要購買自動進出料系統(tǒng)？答：采用設計合理性能穩(wěn)定的自動化系統(tǒng)能夠降低生產過程中的人員干預引起的風險，但采用了自動化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無菌操作要求和意識，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品GMP要求?！睂τ谖锪掀贩N較多，稱量量較大且產塵較大的口服固體制劑生產車間建議采用專門設計的稱量室，稱量室的設計宜采用單向流，以達到防止粉塵擴散、避免交叉污染、保護人員的目的。對入廠的物料進行全項檢驗還是部分檢驗，應基于風險管理的原則，結合物料在產品中的作用、供應商質量等情況進行綜合評估決定。如原料藥生產企業(yè)有供應商審計系統(tǒng)時，供應商的檢驗報告可以用來替代其他項目的測試”。免檢應當說明理由并有正式記錄”。經授權的取樣人員應當是質量部門人員，可以是QA人員，也可以是QC人員。我公司為非最終滅菌的疫苗生產企業(yè)，現在實行QA委托車間進行無菌取樣，QA進行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測的職責，需要生產操作人員協助完成，這是不是不能將職責委托呢？答：藥品生產質量管理規(guī)范規(guī)定，質量管理部門人員不得將職責委托給其他部門的人員。某些特殊產品生產過程需要對人員數量等嚴格管控時，由質量部門授權生產部門或其他部門的人員予以協助取樣的，需要對相關人員進行嚴格的培訓考核及確認，并須對整個取樣過程進行監(jiān)控考核，取樣的職責仍屬于質量部門。從企業(yè)實際執(zhí)行的效果來看，具有質量管理工作經驗的人去從事生產管理工作，更能正確理解質量管理工作的重要性，更好地執(zhí)行藥品GMP中的各項要求，與質量管理部門的溝通和協調也更為順暢。建議長期保存，至少應留存至員工離開企業(yè)時其參與生產產品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠對產品在其生命周期內進行相關調查。所以，操作人員依靠手感調整制粒，不僅會造成產品的污染，還難以確保產品質量的持續(xù)穩(wěn)定。不得用紫外線消毒替代化學消毒。新修訂藥品GMP要求企業(yè)對環(huán)境監(jiān)測數據統(tǒng)計分析，進而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內的消毒有效性。一旦高致敏性的β內酰胺結構類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對其他類藥品造成污染，將使患者產生嚴重后果。：規(guī)范要求藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產中藥類保健食品，還應當符合中藥類保健食品的有關要求。生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備。：規(guī)范要求，如果廠房設施設備多品種共用，需進行評估。對于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。）新修訂藥品GMP實施解答（四）問題1：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是B級背景下的A級，它的輔助間是B級可以嗎？答：對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應處于何種潔凈級別，藥品GMP附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設在D級，灌封在B級背景下的A級，可除菌過濾的藥液或產品的配制在C級，無菌配料應在B級背景下的A級。問題2：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在C級區(qū)，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？答：是否可行，需要考慮濃配工序對稀配工序造成的影響是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性?？捎蓪I(yè)的設計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設計，在此基礎上，通過送風量與回風量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數的差異來達到這一要求。設置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應對整個區(qū)域內的壓差數值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風的方式均可接受，但設計時必須要注意對核心區(qū)域環(huán)境的保護，可參照附錄1第五條的規(guī)定進行。新修訂藥品GMP實施解答（五）：固體制劑車間多品種生產時，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設置氣鎖進行隔離等？答：企業(yè)生產過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染?！端幤飞a質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來自危險度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應當通過除菌過濾器排放，過濾器的性能應當定期檢查。應對高效空氣過濾器兩端的壓差進行監(jiān)測并記錄，及時發(fā)現高效空氣過濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進行更換。某些藥品是不是激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品，是否可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備，應由企業(yè)根據該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應的嚴重程度，以及藥物理化性質（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進行科學研究后，根據對患者可能產生的危害采取相應的控制或防護措施決定。除非與現生產的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房內采用階段式生產方式進行生產，但仍需要進行具體風險評估，并根據評估結果采取相關措施防止產生交叉污染。同時，企業(yè)還應考慮到如何在生產過程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯的問題，如：在生產操作過程中是否產生相互干擾，是否能保證生產環(huán)境達到動態(tài)潔凈度標準等。并且，這種設計從實際的可操作性及運行管理的經濟性考慮也都是不妥的。企業(yè)除應根據上述要求確保計算機記錄的真實性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國電子簽名法》中的相關要求。應將文檔格式轉換為PDF等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現行版本。從實際操作需要看。但廠房不可能不間斷生產（尤其如凍干粉針劑車間），請問可否在不生產過程中設置值班風機或降低風機頻率，以保持相對正壓（但達不到10Pa）？答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當的送風應當能夠確保對周圍低級別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。在沒有產品生產的過程中，企業(yè)可采取如設置值班風機或降低風機頻率等保持相對正壓的措施，并進行風險評估，要有數據證明這種運行方式不會增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來的微粒和微生物污染的風險。該區(qū)域是否參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，主要取決于企業(yè)在生產過程中所采用的容器及其操作。對于中藥材經過粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒有明確，企業(yè)應結合提取工藝進行分析。因此，企業(yè)應根據提取設備的選型、生產操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應結合自身產品情況以及人流、更衣設計進行評價，自行決定是否將工作服放在D級潔凈區(qū)進行清洗新修訂藥品GMP實施解答（七）：無菌藥品需共線生產時，可行性評估應考慮哪些方面？答：新修訂藥品GMP第四十六條（一）至（六）對生產區(qū)廠房、生產設施和設備作了明確的規(guī)定。共線生產的風險評估，應根據實際產品的具體問題，做具體分析；對于（二）、（三）、（四）以外產品，可參照以下幾個方面進行評估：1）擬共線生產品種的特性，如：☆ 產品類別（如：化學藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）☆ 毒性（如：LD50、是否具有細胞毒性、治療窗窄）☆ 活性☆ 致敏性☆ 溶解度☆ 是否為活性微生物☆ 性狀（如：顏色、氣味）☆ 其他2）共線生產品種的工藝☆ 最終滅菌或非最終滅菌☆ 采用生物過程進行生產（生物安全性風險）☆ 生產過程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）☆ 其他3）共線生產品種的預定用途☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內注射等）☆ 臨床適應癥☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯合用藥☆ 用藥對象（如老年人、孕婦、兒童）☆ 用藥劑量☆ 慢性病用藥或長期用藥（藥品在體內是否蓄積并產生毒性）☆ 其他經可行性評估確定可以共線生產的，企業(yè)應列出共線生產涉及的廠房、設施、設備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等。生產高污染風險的最終滅菌產品的，如果企業(yè)對灌裝區(qū)采用C級背景下的A級送風，也可以被接受。請注意，由于軋蓋的風險與產品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強求“A級送風”的風速與A級區(qū)相同。如軋蓋前離開無菌操作區(qū)/間，應采取適當措施防止產品受到污染。在產品的密封系統(tǒng)確定以后，應進行定位器密封件的完整性驗證（參見藥品生產驗證指南2003第三篇第四章附錄一或USP通則推薦的其它適當方法）。：無菌灌裝小瓶離開無菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無菌灌裝瓶。小瓶的壓蓋可以采用經滅菌的蓋以無菌操作形式完成（俗稱B+A），也可在無菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱C+A及D+A）。當軋蓋在無菌區(qū)內進行時，瓶蓋的滅菌是強制性的，這是由無菌生產的通則要求所決定的。我國目前也同意采用這一標準。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證。且在進行原輔料稱量時，一段時間內會對一個制劑產品的多個物料進行稱量，如果企業(yè)的品種多、產量大，該稱量間的使用負荷也較大，還涉及能否進行快速清潔，提高生產效率等問題。藥品生產質量管理規(guī)范并沒有強制要求所有物料都要在不同操作間進行。是否采取二者中的一種方法即可？答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。，與生產共用空調系統(tǒng)，那么進行內毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否也在生產區(qū)內的中間控制區(qū)進行？答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。企業(yè)應對以上的項目進行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當的？答：口服固體制劑的生產一般在D級下進行，通常不需要對產品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和