【正文】 間隔長(zhǎng)短，過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短反應(yīng)均弱第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫，亦稱(chēng)非特異性免疫，是長(zhǎng)期進(jìn)化形成的防御機(jī)制，包括屏障結(jié)構(gòu)、固有免疫細(xì)胞、體液中的抗菌物質(zhì)第一節(jié)組織屏障及其作用一、皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用⒈物理屏障⒉化學(xué)屏障⒊微生物屏障二、體內(nèi)屏障⒈血腦屏障⒉血胎屏障第二節(jié)固有免疫細(xì)胞主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單個(gè)核吞噬細(xì)胞）、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。一、吞噬細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化作用、吞噬功能，病原體在局部引發(fā)感染時(shí)，可迅速穿越血管內(nèi)皮進(jìn)入感染部位進(jìn)行殺傷包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞，可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)黏附能力，借此在體外培養(yǎng)時(shí)可與淋巴細(xì)胞分離巨噬細(xì)胞特點(diǎn)①壽命長(zhǎng)，可在組織中生存數(shù)月②形態(tài)大，呈多樣性③表達(dá)MHCⅠ或Ⅱ類(lèi)分子④對(duì)玻璃塑料可吸附(1)巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體(a)模式識(shí)別受體（PRR）指單核巨噬細(xì)胞和DC等固有免疫細(xì)胞表面或細(xì)胞器室膜上，能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。包括甘露糖受體、清道夫受體（可識(shí)別磷脂酰絲氨酸，即凋亡細(xì)胞重要表面標(biāo)志）、Toll樣受體（分兩類(lèi)，表達(dá)于細(xì)胞膜上的和細(xì)胞器膜上的），(b)病原相關(guān)模式分子（PAMP）即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)(c)調(diào)理性受體巨噬細(xì)胞表面參與調(diào)理作用的受體，包括IgGFc受體和補(bǔ)體受體(d)細(xì)胞因子受體包括趨化因子受體MCP1R、MIP1α/βR等，在相應(yīng)趨化因子作用下，可募集至感染和炎癥部位；IFNγ等細(xì)胞因子受體，通過(guò)與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。①清除、殺傷病原體巨噬細(xì)胞借助表面的PRR和調(diào)理性受體，攝取抗原性異物，殺傷病原體⑴氧依賴(lài)性途徑主要效應(yīng)分子是反應(yīng)性氧中間物和反應(yīng)性氮中間物⑵氧非依賴(lài)性途徑無(wú)需氧分子參與的殺菌作用，包括酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素⑶消化和清除溶酶體起作用②參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)通過(guò)分泌趨化因子、促炎癥細(xì)胞因子等發(fā)揮作用③殺傷靶細(xì)胞④加工、提呈抗原⑤免疫調(diào)節(jié)二、樹(shù)突狀細(xì)胞能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化，是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器。據(jù)來(lái)源分為：髓樣DC和淋巴樣DC。是專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，未成熟DC攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，提呈抗原能力弱；成熟DC攝取、加工處理抗原能力弱，提呈抗原能力強(qiáng)。成熟DC分兩個(gè)亞群：①髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）②漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）三、自然殺傷細(xì)胞來(lái)源于骨髓淋巴干細(xì)胞，發(fā)育成熟需要骨髓的微環(huán)境。主要分布于外周血和脾。無(wú)需抗原預(yù)先激活即可殺傷腫瘤及病毒感染細(xì)胞。在抗體存在的情況下，也可通過(guò)細(xì)胞表面的IgGFcR殺傷與IgG結(jié)合的腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞，這種作用為抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）㈠NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制⒈穿孔素/顆粒酶途徑⒉Fas/FasL途徑⒊TNFα/TNFRI途徑㈡NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)按照NKC受體識(shí)別的配體性質(zhì)不同，分為識(shí)別HLAⅠ類(lèi)分子和非的HLAⅠ類(lèi)分子調(diào)節(jié)性受體按照受體功能分，有兩類(lèi)受體：殺傷細(xì)胞活化受體——與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，可激發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用殺傷細(xì)胞抑制受體——與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后，可抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用⒈識(shí)別HLAⅠ類(lèi)樣分子的活化性受體殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體；殺傷細(xì)胞凝集素樣受體⒉識(shí)別非HLAⅠ類(lèi)樣分子的活化性受體NKG2D；自然細(xì)胞毒性受體（是NKC特有標(biāo)志，也是其活化性受體）四、NKT細(xì)胞指能同時(shí)組成性表達(dá)CD56和TCRCD3復(fù)合受體的T細(xì)胞五、γδT細(xì)胞六、B1細(xì)胞七、其他固有免疫細(xì)胞⒈肥大細(xì)胞⒉嗜堿性粒細(xì)胞⒊嗜酸性粒細(xì)胞第三節(jié)固有體液免疫分子及其主要作用主要包括補(bǔ)體系統(tǒng)、急性期蛋白、細(xì)胞因子、抗菌肽、具有抗菌作用的酶類(lèi)物質(zhì)第四節(jié)固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答指體內(nèi)固有免疫細(xì)胞和分子，識(shí)別、結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或其他抗原性異物，被迅速活化，并產(chǎn)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過(guò)程一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相⒈瞬間~階段①屏障作用②巨噬細(xì)胞的作用③補(bǔ)體激活④中性粒細(xì)胞的作用04h⒉早期~階段①巨噬細(xì)胞募集②巨噬細(xì)胞活化③B1細(xì)胞活化④NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞活化496h⒊適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段96h后，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化二、固有免疫應(yīng)答特點(diǎn)非特異性識(shí)別；未經(jīng)克隆擴(kuò)增即可迅速產(chǎn)生免疫效應(yīng)三、固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系⒈啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答⒉影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類(lèi)型⒊協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)物發(fā)揮免疫效應(yīng)固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答主要參與的細(xì)胞黏膜上皮細(xì)胞，吞噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，NK細(xì)胞，NKT細(xì)胞，γのT細(xì)胞，B1細(xì)胞αβT細(xì)胞，B2細(xì)胞主要參與的分子補(bǔ)體，細(xì)胞因子，抗菌蛋白，酶類(lèi)物質(zhì)特異性抗體，細(xì)胞因子作用時(shí)相即刻96小時(shí)96小時(shí)后啟動(dòng)識(shí)別受體模式識(shí)別受體較少多樣性特異性抗原識(shí)別受體，胚系基因重排編碼，具有高度多樣性識(shí)別特點(diǎn)直接識(shí)別病原體某些共有高度保守的分子結(jié)構(gòu)，具有多反應(yīng)性識(shí)別APC提呈的抗原肽MHC分子復(fù)合物或B細(xì)胞表位，具有高度特異性作用特點(diǎn)未經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，迅速產(chǎn)生免疫作用，免疫免疫記憶功能經(jīng)克隆擴(kuò)增和分化，成為效應(yīng)細(xì)胞后發(fā)揮免疫作用，有免疫記憶功能維持時(shí)間維持時(shí)間較短維持時(shí)間較長(zhǎng)第十五章免疫耐受對(duì)抗原特異應(yīng)答的T、B細(xì)胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應(yīng)及或特異性抗體，從而不能執(zhí)行免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，稱(chēng)免疫耐受誘導(dǎo)免疫耐受的抗原稱(chēng)耐受原第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受⒈胚胎期嵌合體形成中的耐受:接觸同種異型抗原所致免疫耐受⒉在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受:胚胎發(fā)育期，不成熟自身免疫應(yīng)答細(xì)胞接觸自身抗原后，發(fā)生克隆清除，形成對(duì)自身抗原的耐受二、后天接觸抗原導(dǎo)致的免疫耐受㈠抗原因素⒈抗原劑量抗原劑量過(guò)高或過(guò)低引起的免疫耐受，稱(chēng)為低帶及高帶耐受⒉抗原類(lèi)型及劑型單體易激活耐受，多聚體易產(chǎn)生應(yīng)答⒊抗原免疫途徑靜脈注射及口服易致全身耐受⒋抗原持續(xù)存在⒌抗原表位特點(diǎn)能誘導(dǎo)Treg細(xì)胞活化的抗原表位，稱(chēng)為耐受原表位⒍抗原變異㈡機(jī)體方面的因素受客觀環(huán)境因素影響第二節(jié)免疫耐受機(jī)制中樞耐受指在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遇自身抗原所形成的耐受外周耐受指成熟T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受一、中樞耐受T細(xì)胞及B細(xì)胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進(jìn)行陰性選擇，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，致克隆消除，減少出生后自身免疫病的發(fā)生。誘導(dǎo)中樞耐受的抗原：1)體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的抗原2)組織特異性抗原：如部分內(nèi)分泌相關(guān)蛋白，胰島素、甲狀腺球蛋白可表達(dá)于胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞。二、外周耐受克隆清除指體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度很高，且外周存在對(duì)其有高親和力的T細(xì)胞克隆，一旦與抗原接觸后，可經(jīng)APC提呈，但因這些未經(jīng)活化的APC表達(dá)較少的協(xié)同刺激分子，不能產(chǎn)生第二信號(hào)，致使此類(lèi)被自身抗原活化的T細(xì)胞發(fā)生凋亡，而被克隆清除。免疫忽視指體內(nèi)某些組織特異性抗原濃度低，或外周存在的T細(xì)胞克隆對(duì)其親和力低，雖由活化的APC提呈，因缺乏第一信號(hào)，不足以活化T細(xì)胞，表現(xiàn)為自身組織特異性抗原與自身應(yīng)答性T細(xì)胞克隆并存狀態(tài)，在正常情況下不引起自身免疫病，稱(chēng)為免疫忽視。絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應(yīng)的T細(xì)胞。當(dāng)抗原濃度適宜，自身反應(yīng)性T細(xì)胞與組織細(xì)胞MHCI—自身Ag復(fù)合物接觸，產(chǎn)生第一信號(hào)，但無(wú)第二信號(hào)，細(xì)胞不能充分活化，導(dǎo)致細(xì)胞克隆處于無(wú)能或不活化狀態(tài)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）：CD4+CD25+Foxp3+，具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，通過(guò)細(xì)胞間的直接作用，抑制CD8+、CD4+T細(xì)胞的應(yīng)答。后天誘導(dǎo)Treg細(xì)胞和其他類(lèi)型T細(xì)胞，通過(guò)分泌ILTGFβ，抑制DC的成熟，抑制ThCTL的功能。蛋白酪氨酸磷酸酶、ITIM基序等分子是負(fù)信號(hào)調(diào)控分子，如果這些負(fù)調(diào)控分子表達(dá)不足或缺陷，會(huì)破壞免疫耐受，致自身免疫病。腦及眼的前房部位為特殊部位，抑制同種異型抗原的組織，不誘導(dǎo)應(yīng)答，移植物不被排斥，為免疫隔離部位原因：①生理屏障②抑制性細(xì)胞因子③PD1的負(fù)調(diào)控作用第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)一、建立免疫耐受⒈口服免疫原⒉靜脈注射抗原⒊移植骨髓及胸腺⒋轉(zhuǎn)染基因⒌脫敏治療抑制IgE產(chǎn)生⒍防止感染⒎誘導(dǎo)產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調(diào)節(jié)性細(xì)胞小鼠EAE是實(shí)驗(yàn)性自身免疫性脊髓炎⒏自身抗原肽拮抗劑的使用二、打破免疫耐受⒈免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤免疫治療⒉抗免疫抑制分子及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用于腫瘤免疫治療⒊細(xì)胞因子及其抗體的合理使用⒋多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子第十六章免疫調(diào)節(jié)第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力免疫調(diào)節(jié)是機(jī)體對(duì)免疫應(yīng)答過(guò)程做出的生理性反饋⒈感知與調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實(shí)施⒉應(yīng)答與調(diào)節(jié)主要是負(fù)反饋調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)和應(yīng)答各司其職⒊調(diào)節(jié)與干預(yù)干預(yù)為人為介入，包括對(duì)正常免疫應(yīng)答途徑實(shí)施干預(yù)、對(duì)免疫調(diào)節(jié)途徑進(jìn)行變革⒋調(diào)節(jié)與疾病第二節(jié)固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)Toll樣受體（TLR）與病原相關(guān)模式分子（PAMP）結(jié)合后，通過(guò)NFkB和MAP激酶相關(guān)信號(hào)途徑，引起多種促炎癥因子基因的激活，通過(guò)炎癥反應(yīng)清除病原體感染。然而，過(guò)量出現(xiàn)的炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致局部和全身性疾病，為此，免疫系統(tǒng)必需啟動(dòng)相應(yīng)的機(jī)制，對(duì)TLR介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答實(shí)施調(diào)節(jié)。效應(yīng)期：維持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)強(qiáng)度；耐受期：無(wú)反應(yīng)性二、SOCS蛋白調(diào)控細(xì)胞因子的分泌SOCS:細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白細(xì)胞因子一旦與受體結(jié)合，受體分子間的聚合作用使與之相聯(lián)的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募帶有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT并使其磷酸化。細(xì)胞因子得以發(fā)揮其生物學(xué)功能。三、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化途徑的調(diào)控，保證了補(bǔ)體在啟用調(diào)理作用、炎癥反應(yīng)和介導(dǎo)細(xì)胞毒性清除病原體的同時(shí)，不致無(wú)節(jié)制地大量消耗，也可避免補(bǔ)體對(duì)自身組織和細(xì)胞的損傷。第三節(jié)抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)一、免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控1．信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類(lèi)功能相反的分子PTK為蛋白酪氨酸激酶；PTP為蛋白酪氨酸磷酸酶。受體分子胞內(nèi)段上特定的氨基酸基序：ITAM和ITIM2．免疫細(xì)胞活化中兩類(lèi)功能相反的免疫受體激活性免疫受體174。帶有ITAM174。招募PTK174。一般啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)；抑制性免疫受體174。帶有ITIM174。招募PTP174。一般終止激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。兩類(lèi)受體的表達(dá)在時(shí)相上會(huì)有差別，即PTP的招募和激活往往在免疫細(xì)胞行使功能活化之后。二、各種免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)1．共信號(hào)分子對(duì)T細(xì)胞增殖的反饋調(diào)節(jié)CTLA4,配體是B7；PD1,配體是B7家族的PDL1/L2。一般在T細(xì)胞獲得雙重激活信號(hào)后約24小時(shí)誘導(dǎo)性表達(dá),而CD28組成性地先表達(dá)。2．B細(xì)胞通過(guò)FcgRIIB受體實(shí)施對(duì)特異性體液應(yīng)答的反饋調(diào)節(jié)配體：IgGFc段，其活化需與BCR交聯(lián)。激活成分：抗抗體，或抗原抗體復(fù)合物。FcrRIIB受體的胞漿段有ITIM基序，可引發(fā)抑制性信號(hào)，終止B細(xì)胞的分化和分泌抗體?？笲CR抗體必需是BCR或相應(yīng)抗體分子大量出現(xiàn)，越過(guò)免疫系統(tǒng)感知的閾值，將被視作為一種新出現(xiàn)的、以特定獨(dú)特型為表位的自身抗原，并產(chǎn)生相應(yīng)的抗BCRIgG抗體。3．殺傷細(xì)胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性（1）殺傷細(xì)胞Ig樣受體（KIR）：配體是HLAⅠ類(lèi)分子和非經(jīng)典的HLAG分子；（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）：配體是非經(jīng)典Ⅰ類(lèi)分子HLAE提呈的肽段；（3）免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體（ILT），配體為HLAⅠ類(lèi)分子的近膜端結(jié)構(gòu)域（a3結(jié)構(gòu)域）。第四節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)一、自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞表型：CD4+CD25+foxp3+二、適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞又稱(chēng)誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iTreg）一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來(lái)自初始T細(xì)胞，也可從自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化而來(lái)。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮必需有特定細(xì)胞因子的參與。Tr1和Th3是兩類(lèi)重要的適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞。特點(diǎn)自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞誘導(dǎo)部位胸腺外周CD25表達(dá)+++/+轉(zhuǎn)錄因子Foxp3++++抗原特異性自身抗原(胸腺中)組織特異性抗原和外來(lái)抗原發(fā)揮效應(yīng)作用的機(jī)制細(xì)胞接觸為主分泌細(xì)胞因子為主功能抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的病理性應(yīng)答抑制自身?yè)p傷性炎癥反應(yīng)、阻遏病原體和移植物引起舉例CD4+CD25+T細(xì)胞CD4+的Tr1和Th3三、Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用Th1分泌IFNγTh2分泌IL4第五節(jié)抗獨(dú)特型淋巴細(xì)胞克隆對(duì)特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)一、抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)1．抗體分子的抗原表位(同種型、同種異型、獨(dú)特型)同種型：有兩重含義，一是指物種內(nèi)抗體類(lèi)別的差異；二是指同類(lèi)抗體結(jié)構(gòu)的種間差異。顯然，由抗體分子同種型誘導(dǎo)產(chǎn)生抗抗體，必需通過(guò)種間免疫。同種異型：同一物種個(gè)體間針對(duì)同種異型的抗抗體有可能在同種異體輸血中出現(xiàn)。獨(dú)特型：是指TCR、BCR或Ig的V區(qū)具有的獨(dú)特的氨基酸順序和空間構(gòu)型。2．獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)與抗原內(nèi)影象抗獨(dú)特型抗體有兩種：針對(duì)支架部分的稱(chēng)