【正文】 間隔長短，過長或過短反應均弱第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應答固有免疫，亦稱非特異性免疫，是長期進化形成的防御機制，包括屏障結構、固有免疫細胞、體液中的抗菌物質第一節(jié)組織屏障及其作用一、皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用⒈物理屏障⒉化學屏障⒊微生物屏障二、體內屏障⒈血腦屏障⒉血胎屏障第二節(jié)固有免疫細胞主要包括吞噬細胞（中性粒細胞和單個核吞噬細胞）、樹突狀細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞等。一、吞噬細胞有很強的趨化作用、吞噬功能，病原體在局部引發(fā)感染時，可迅速穿越血管內皮進入感染部位進行殺傷包括血液中的單核細胞和組織器官中的巨噬細胞，可做變形運動，對玻璃和塑料表面有很強黏附能力，借此在體外培養(yǎng)時可與淋巴細胞分離巨噬細胞特點①壽命長，可在組織中生存數(shù)月②形態(tài)大，呈多樣性③表達MHCⅠ或Ⅱ類分子④對玻璃塑料可吸附(1)巨噬細胞表面受體及其識別的配體(a)模式識別受體（PRR）指單核巨噬細胞和DC等固有免疫細胞表面或細胞器室膜上，能夠識別病原體某些共有特定分子結構的受體。包括甘露糖受體、清道夫受體（可識別磷脂酰絲氨酸，即凋亡細胞重要表面標志）、Toll樣受體（分兩類，表達于細胞膜上的和細胞器膜上的），(b)病原相關模式分子（PAMP）即PRR識別結合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結構(c)調理性受體巨噬細胞表面參與調理作用的受體，包括IgGFc受體和補體受體(d)細胞因子受體包括趨化因子受體MCP1R、MIP1α/βR等，在相應趨化因子作用下，可募集至感染和炎癥部位；IFNγ等細胞因子受體，通過與相應細胞因子結合而使巨噬細胞活化。①清除、殺傷病原體巨噬細胞借助表面的PRR和調理性受體，攝取抗原性異物，殺傷病原體⑴氧依賴性途徑主要效應分子是反應性氧中間物和反應性氮中間物⑵氧非依賴性途徑無需氧分子參與的殺菌作用，包括酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素⑶消化和清除溶酶體起作用②參與和促進炎癥反應通過分泌趨化因子、促炎癥細胞因子等發(fā)揮作用③殺傷靶細胞④加工、提呈抗原⑤免疫調節(jié)二、樹突狀細胞能誘導初始T細胞活化，是重要的免疫調節(jié)細胞，廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器。據(jù)來源分為：髓樣DC和淋巴樣DC。是專職抗原提呈細胞，未成熟DC攝取、加工處理抗原能力強，提呈抗原能力弱；成熟DC攝取、加工處理抗原能力弱，提呈抗原能力強。成熟DC分兩個亞群：①髓樣樹突狀細胞（mDC）②漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）三、自然殺傷細胞來源于骨髓淋巴干細胞，發(fā)育成熟需要骨髓的微環(huán)境。主要分布于外周血和脾。無需抗原預先激活即可殺傷腫瘤及病毒感染細胞。在抗體存在的情況下，也可通過細胞表面的IgGFcR殺傷與IgG結合的腫瘤細胞或病毒感染細胞，這種作用為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）㈠NK細胞殺傷作用的機制⒈穿孔素/顆粒酶途徑⒉Fas/FasL途徑⒊TNFα/TNFRI途徑㈡NK細胞活性的調節(jié)按照NKC受體識別的配體性質不同，分為識別HLAⅠ類分子和非的HLAⅠ類分子調節(jié)性受體按照受體功能分，有兩類受體：殺傷細胞活化受體——與靶細胞表面相應配體結合后，可激發(fā)NK細胞產(chǎn)生殺傷作用殺傷細胞抑制受體——與靶細胞表面相應配體結合后，可抑制NK細胞產(chǎn)生殺傷作用⒈識別HLAⅠ類樣分子的活化性受體殺傷細胞免疫球蛋白樣受體；殺傷細胞凝集素樣受體⒉識別非HLAⅠ類樣分子的活化性受體NKG2D；自然細胞毒性受體（是NKC特有標志，也是其活化性受體）四、NKT細胞指能同時組成性表達CD56和TCRCD3復合受體的T細胞五、γδT細胞六、B1細胞七、其他固有免疫細胞⒈肥大細胞⒉嗜堿性粒細胞⒊嗜酸性粒細胞第三節(jié)固有體液免疫分子及其主要作用主要包括補體系統(tǒng)、急性期蛋白、細胞因子、抗菌肽、具有抗菌作用的酶類物質第四節(jié)固有免疫應答固有免疫應答指體內固有免疫細胞和分子，識別、結合病原體及其產(chǎn)物或其他抗原性異物，被迅速活化，并產(chǎn)生相應生物學效應，從而將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過程一、固有免疫應答作用時相⒈瞬間~階段①屏障作用②巨噬細胞的作用③補體激活④中性粒細胞的作用04h⒉早期~階段①巨噬細胞募集②巨噬細胞活化③B1細胞活化④NK細胞、NKT細胞、γδT細胞活化496h⒊適應性免疫應答誘導階段96h后，誘導T細胞活化二、固有免疫應答特點非特異性識別；未經(jīng)克隆擴增即可迅速產(chǎn)生免疫效應三、固有免疫應答與適應性免疫應答的關系⒈啟動適應性免疫應答⒉影響適應性免疫應答的類型⒊協(xié)助適應性免疫應答產(chǎn)物發(fā)揮免疫效應固有免疫應答適應性免疫應答主要參與的細胞黏膜上皮細胞，吞噬細胞，樹突狀細胞，NK細胞，NKT細胞，γのT細胞，B1細胞αβT細胞，B2細胞主要參與的分子補體，細胞因子，抗菌蛋白，酶類物質特異性抗體，細胞因子作用時相即刻96小時96小時后啟動識別受體模式識別受體較少多樣性特異性抗原識別受體，胚系基因重排編碼，具有高度多樣性識別特點直接識別病原體某些共有高度保守的分子結構，具有多反應性識別APC提呈的抗原肽MHC分子復合物或B細胞表位，具有高度特異性作用特點未經(jīng)克隆擴增和分化，迅速產(chǎn)生免疫作用，免疫免疫記憶功能經(jīng)克隆擴增和分化，成為效應細胞后發(fā)揮免疫作用，有免疫記憶功能維持時間維持時間較短維持時間較長第十五章免疫耐受對抗原特異應答的T、B細胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能產(chǎn)生特異免疫效應及或特異性抗體，從而不能執(zhí)行免疫應答的現(xiàn)象，稱免疫耐受誘導免疫耐受的抗原稱耐受原第一節(jié)免疫耐受的形成及表現(xiàn)一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受⒈胚胎期嵌合體形成中的耐受:接觸同種異型抗原所致免疫耐受⒉在胚胎期人工誘導的免疫耐受:胚胎發(fā)育期，不成熟自身免疫應答細胞接觸自身抗原后，發(fā)生克隆清除，形成對自身抗原的耐受二、后天接觸抗原導致的免疫耐受㈠抗原因素⒈抗原劑量抗原劑量過高或過低引起的免疫耐受，稱為低帶及高帶耐受⒉抗原類型及劑型單體易激活耐受，多聚體易產(chǎn)生應答⒊抗原免疫途徑靜脈注射及口服易致全身耐受⒋抗原持續(xù)存在⒌抗原表位特點能誘導Treg細胞活化的抗原表位，稱為耐受原表位⒍抗原變異㈡機體方面的因素受客觀環(huán)境因素影響第二節(jié)免疫耐受機制中樞耐受指在胚胎期及出生后T、B細胞發(fā)育過程中，遇自身抗原所形成的耐受外周耐受指成熟T、B細胞，遇內源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答，而顯示免疫耐受一、中樞耐受T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇，啟動細胞凋亡，致克隆消除，減少出生后自身免疫病的發(fā)生。誘導中樞耐受的抗原：1)體內各組織細胞普遍存在的抗原2)組織特異性抗原：如部分內分泌相關蛋白，胰島素、甲狀腺球蛋白可表達于胸腺髓質上皮細胞。二、外周耐受克隆清除指體內某些組織特異性抗原濃度很高，且外周存在對其有高親和力的T細胞克隆，一旦與抗原接觸后，可經(jīng)APC提呈，但因這些未經(jīng)活化的APC表達較少的協(xié)同刺激分子，不能產(chǎn)生第二信號，致使此類被自身抗原活化的T細胞發(fā)生凋亡，而被克隆清除。免疫忽視指體內某些組織特異性抗原濃度低，或外周存在的T細胞克隆對其親和力低，雖由活化的APC提呈，因缺乏第一信號，不足以活化T細胞，表現(xiàn)為自身組織特異性抗原與自身應答性T細胞克隆并存狀態(tài)，在正常情況下不引起自身免疫病，稱為免疫忽視。絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，不足以活化相應的T細胞。當抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞MHCI—自身Ag復合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但無第二信號，細胞不能充分活化，導致細胞克隆處于無能或不活化狀態(tài)。調節(jié)性T細胞（Treg）：CD4+CD25+Foxp3+，具有負調節(jié)作用，通過細胞間的直接作用，抑制CD8+、CD4+T細胞的應答。后天誘導Treg細胞和其他類型T細胞，通過分泌ILTGFβ，抑制DC的成熟，抑制ThCTL的功能。蛋白酪氨酸磷酸酶、ITIM基序等分子是負信號調控分子，如果這些負調控分子表達不足或缺陷，會破壞免疫耐受，致自身免疫病。腦及眼的前房部位為特殊部位，抑制同種異型抗原的組織，不誘導應答，移植物不被排斥，為免疫隔離部位原因：①生理屏障②抑制性細胞因子③PD1的負調控作用第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學一、建立免疫耐受⒈口服免疫原⒉靜脈注射抗原⒊移植骨髓及胸腺⒋轉染基因⒌脫敏治療抑制IgE產(chǎn)生⒍防止感染⒎誘導產(chǎn)生具有特異拮抗作用的調節(jié)性細胞小鼠EAE是實驗性自身免疫性脊髓炎⒏自身抗原肽拮抗劑的使用二、打破免疫耐受⒈免疫原及免疫應答分子用于腫瘤免疫治療⒉抗免疫抑制分子及調節(jié)性T細胞用于腫瘤免疫治療⒊細胞因子及其抗體的合理使用⒋多重抗感染措施，防止病原體產(chǎn)生抗原拮抗分子第十六章免疫調節(jié)第一節(jié)免疫調節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力免疫調節(jié)是機體對免疫應答過程做出的生理性反饋⒈感知與調節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實施⒉應答與調節(jié)主要是負反饋調節(jié)，調節(jié)和應答各司其職⒊調節(jié)與干預干預為人為介入，包括對正常免疫應答途徑實施干預、對免疫調節(jié)途徑進行變革⒋調節(jié)與疾病第二節(jié)固有免疫應答的調節(jié)一、炎癥因子分泌的反饋調節(jié)Toll樣受體（TLR）與病原相關模式分子（PAMP）結合后，通過NFkB和MAP激酶相關信號途徑，引起多種促炎癥因子基因的激活，通過炎癥反應清除病原體感染。然而，過量出現(xiàn)的炎癥介質可能導致局部和全身性疾病，為此，免疫系統(tǒng)必需啟動相應的機制，對TLR介導的炎癥應答實施調節(jié)。效應期：維持適當?shù)姆磻獜姸?；耐受期：無反應性二、SOCS蛋白調控細胞因子的分泌SOCS:細胞因子信號轉導抑制蛋白細胞因子一旦與受體結合，受體分子間的聚合作用使與之相聯(lián)的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募帶有SH2結構域的STAT并使其磷酸化。細胞因子得以發(fā)揮其生物學功能。三、補體調節(jié)蛋白對補體效應的調節(jié)補體活化途徑的調控，保證了補體在啟用調理作用、炎癥反應和介導細胞毒性清除病原體的同時，不致無節(jié)制地大量消耗，也可避免補體對自身組織和細胞的損傷。第三節(jié)抑制性受體介導的免疫調節(jié)一、免疫細胞激活信號轉導的調控1．信號轉導中兩類功能相反的分子PTK為蛋白酪氨酸激酶；PTP為蛋白酪氨酸磷酸酶。受體分子胞內段上特定的氨基酸基序：ITAM和ITIM2．免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體激活性免疫受體174。帶有ITAM174。招募PTK174。一般啟動激活信號的轉導；抑制性免疫受體174。帶有ITIM174。招募PTP174。一般終止激活信號的轉導。兩類受體的表達在時相上會有差別，即PTP的招募和激活往往在免疫細胞行使功能活化之后。二、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調節(jié)1．共信號分子對T細胞增殖的反饋調節(jié)CTLA4,配體是B7；PD1,配體是B7家族的PDL1/L2。一般在T細胞獲得雙重激活信號后約24小時誘導性表達,而CD28組成性地先表達。2．B細胞通過FcgRIIB受體實施對特異性體液應答的反饋調節(jié)配體：IgGFc段，其活化需與BCR交聯(lián)。激活成分：抗抗體，或抗原抗體復合物。FcrRIIB受體的胞漿段有ITIM基序，可引發(fā)抑制性信號，終止B細胞的分化和分泌抗體?？笲CR抗體必需是BCR或相應抗體分子大量出現(xiàn)，越過免疫系統(tǒng)感知的閾值，將被視作為一種新出現(xiàn)的、以特定獨特型為表位的自身抗原，并產(chǎn)生相應的抗BCRIgG抗體。3．殺傷細胞抑制性受體調節(jié)NK細胞活性（1）殺傷細胞Ig樣受體（KIR）：配體是HLAⅠ類分子和非經(jīng)典的HLAG分子；（2）殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）：配體是非經(jīng)典Ⅰ類分子HLAE提呈的肽段；（3）免疫球蛋白樣轉錄體（ILT），配體為HLAⅠ類分子的近膜端結構域（a3結構域）。第四節(jié)調節(jié)性T細胞參與免疫調節(jié)一、自然調節(jié)T細胞表型：CD4+CD25+foxp3+二、適應性調節(jié)T細胞又稱誘導性調節(jié)T細胞（iTreg）一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來自初始T細胞，也可從自然調節(jié)性T細胞分化而來。適應性調節(jié)T細胞的分化和功能發(fā)揮必需有特定細胞因子的參與。Tr1和Th3是兩類重要的適應性調節(jié)T細胞。特點自然調節(jié)性T細胞適應性調節(jié)T細胞誘導部位胸腺外周CD25表達+++/+轉錄因子Foxp3++++抗原特異性自身抗原(胸腺中)組織特異性抗原和外來抗原發(fā)揮效應作用的機制細胞接觸為主分泌細胞因子為主功能抑制自身反應性T細胞介導的病理性應答抑制自身損傷性炎癥反應、阻遏病原體和移植物引起舉例CD4+CD25+T細胞CD4+的Tr1和Th3三、Th1和Th2的免疫調節(jié)作用Th1分泌IFNγTh2分泌IL4第五節(jié)抗獨特型淋巴細胞克隆對特異性免疫應答的調節(jié)一、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡1．抗體分子的抗原表位(同種型、同種異型、獨特型)同種型：有兩重含義，一是指物種內抗體類別的差異；二是指同類抗體結構的種間差異。顯然，由抗體分子同種型誘導產(chǎn)生抗抗體，必需通過種間免疫。同種異型：同一物種個體間針對同種異型的抗抗體有可能在同種異體輸血中出現(xiàn)。獨特型：是指TCR、BCR或Ig的V區(qū)具有的獨特的氨基酸順序和空間構型。2．獨特型網(wǎng)絡與抗原內影象抗獨特型抗體有兩種：針對支架部分的稱