【正文】 DAg的免疫應(yīng)答過程B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別特點(diǎn)：168。 B細(xì)胞經(jīng)由BCR特異性識(shí)別抗原，產(chǎn)生B細(xì)胞活化的第一信號(hào)，作為APC將 pMHCⅡ提呈給抗原特異性CD4+T細(xì)胞識(shí)別。168。 BCR識(shí)別的抗原無(wú)需經(jīng)APC的加工和處理，也無(wú)MHC限制性。B細(xì)胞活化需要的信號(hào)：與T細(xì)胞相似，B細(xì)胞的活化也需要雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。B細(xì)胞活化的第一信號(hào)：（抗原刺激信號(hào)）168。 BCR特異性識(shí)別結(jié)合抗原表位，啟動(dòng)第一信號(hào)，并經(jīng)由Igα/Igβ傳導(dǎo)入胞內(nèi)；168。 B細(xì)胞共受體（CD19CD21CD81復(fù)合物）提高B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性，加強(qiáng)B細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)。B細(xì)胞活化的第二信號(hào)：（共刺激信號(hào)）168。 B細(xì)胞與活化的Th 細(xì)胞表面共刺激分子相互作用向B細(xì)胞提供第二信號(hào)。168。 其中最重要的是CD40—CD40L，還有ICAM1—LFA1細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞形成生發(fā)中心和繼續(xù)分化：168。 由活化的Th 細(xì)胞（主要是Th2, Tfh）分泌。168。 分泌多種細(xì)胞因子如ILILIL21等促進(jìn)活化的B細(xì)胞增殖、分化。T、B細(xì)胞相互作用：168。 活化Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞免疫應(yīng)答，活化B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞。B細(xì)胞的增殖以及終末分化： B細(xì)胞分化的抗原依賴期（了解） B細(xì)胞增殖形成生發(fā)中心：暗區(qū)（中心母細(xì)胞）： 分裂增殖能力極強(qiáng)，體積大，緊密聚集，不表達(dá)mIg；產(chǎn)生子代細(xì)胞即中心細(xì)胞。明區(qū)（中心細(xì)胞）： 分裂速度漸慢或停止，體積小，聚集不甚緊密在FDC和Tfh細(xì)胞的協(xié)同作用下繼續(xù)分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，或分化為記憶B細(xì)胞。 體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟：體細(xì)胞高頻突變——概念： 在抗原誘導(dǎo)和Th輔助下，中心母細(xì)胞的輕鏈和重鏈V基因發(fā)生高頻率點(diǎn)突變。特點(diǎn)： 在每次細(xì)胞分裂中，IgV區(qū)基因中大約每1000個(gè)bp中就有一對(duì)發(fā)生突變。結(jié)果： 導(dǎo)致BCR多樣性及體液免疫應(yīng)答中抗體的多樣性；并可導(dǎo)致Ig親和力成熟。Ig親和力成熟——當(dāng)大量抗原被清除，或再次免疫應(yīng)答時(shí)，表達(dá)高親和力BCR的B細(xì)胞克隆會(huì)優(yōu)先結(jié)合抗原并得到擴(kuò)增，最終產(chǎn)生高親和力的抗體，稱為抗體親和力成熟。Ig的類別轉(zhuǎn)換：概念： 在免疫應(yīng)答中，B細(xì)胞受抗原刺激和T細(xì)胞輔助活化增殖后，首先分泌的IgM可轉(zhuǎn)換成IgG、IgA或IgE，而抗體重鏈的 V區(qū)保持不變，這種可變區(qū)相同而Ig類別發(fā)生變化的過程稱為Ig的類別轉(zhuǎn)換或同種型轉(zhuǎn)換。遺傳學(xué)基礎(chǔ)： 同一V區(qū)基因與不同重鏈C基因的重排，轉(zhuǎn)換區(qū)（S區(qū)）重組。特點(diǎn)： 在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生；接受Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的直接調(diào)節(jié)。漿細(xì)胞的形成：大部分遷入骨髓，長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)產(chǎn)生抗體，不能再與抗原起反應(yīng)。記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生：從生發(fā)中心進(jìn)入血液參與再循環(huán)，再次應(yīng)答時(shí)可迅速活化。v B細(xì)胞與Th細(xì)胞間的相互作用活化Th細(xì)胞輔助B細(xì)胞免疫應(yīng)答① 活化Th細(xì)胞表面的共刺激分子可提供B細(xì)胞活化第二信號(hào)（CD40L/CD40等）② 活化Th細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖和分化（Th2：IL6；Tfh：IL21等）活化B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞① B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第一信號(hào)（抗原肽MHCⅡ類分子復(fù)合物）② 活化的B細(xì)胞提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)（B7/CD28等）一般情況下當(dāng)大量抗原進(jìn)入未經(jīng)免疫的機(jī)體后，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答時(shí)其抗原呈遞細(xì)胞多由巨噬細(xì)胞完成。經(jīng)Mφ活化TH細(xì)胞后再由活化的TH細(xì)胞輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和形成記憶B細(xì)胞。但當(dāng)再次免疫應(yīng)答發(fā)生時(shí)，抗原呈遞細(xì)胞則主要由已擴(kuò)增的B細(xì)胞克隆承擔(dān)。Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)和生發(fā)中心。v 再次應(yīng)答時(shí)抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律（初次應(yīng)答和再次應(yīng)答抗體產(chǎn)生的特點(diǎn)比較）區(qū)別點(diǎn)初次應(yīng)答再次應(yīng)答抗原提呈細(xì)胞Mφ為主B細(xì)胞為主抗體產(chǎn)生潛伏期較長(zhǎng)較短抗體高峰濃度較低較高抗體維持時(shí)間較短較長(zhǎng)抗體類別IgM為主IgG為主抗體親和力較低較高初次應(yīng)答分為四個(gè)階段：潛伏期、對(duì)數(shù)期、平臺(tái)期、下降期。再次應(yīng)答：168。 潛伏期短；168。 誘發(fā)再次應(yīng)答所需抗原劑量小；168。 抗體濃度增加快，快速到達(dá)平臺(tái)期，平臺(tái)高；168。 抗體維持時(shí)間長(zhǎng)；168。 再次應(yīng)答主要產(chǎn)生高親和力的IgG，而初次應(yīng)答中主要產(chǎn)生低親和力的IgM。第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答v 免疫術(shù)語(yǔ)PRR（模式識(shí)別受體，pattern recognition receptor）：指存在于吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞膜表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。PAMP（病原體相關(guān)分子模式，pathogen associated molecular pattern）：是指某些病原體或其產(chǎn)物或宿主凋亡或衰老損傷細(xì)胞表面所共有的高度保守、可被模式識(shí)別受體識(shí)別結(jié)合的特定分子。v 固有免疫系統(tǒng)的組成(1) 組織屏障a) 皮膚粘膜屏障168。 物理屏障： 機(jī)械性阻擋與排除作用168。 化學(xué)屏障： 分泌殺菌、抑菌物質(zhì)168。 微生物屏障： 正常菌群的拮抗作用b) 體內(nèi)屏障168。 血腦屏障： 阻擋血液中的病原體和大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室168。 血胎屏障： 阻擋母體內(nèi)的病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)(2) 固有免疫細(xì)胞a) 吞噬細(xì)胞（phagocyte）吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞(1) 單核細(xì)胞（monocyte）（知道）168。 單核細(xì)胞在血液中短暫停留（12~24小時(shí)）168。 進(jìn)入表皮棘層分化為朗格漢斯細(xì)胞，進(jìn)入組織器官分化為巨噬細(xì)胞。(2) 巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）168。 分定居和游走兩類；168。 定居巨噬細(xì)胞在不同組織中有不同的名稱；168。 游走巨噬細(xì)胞廣泛分布于結(jié)締組織中；168。 Mφ有很強(qiáng)的變形運(yùn)動(dòng)和吞噬殺傷、清除病原體等抗原性異物的能力。功能：168。 殺傷清除病原體168。 殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞168。 參與炎癥反應(yīng)168。 加工提呈啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答168。 免疫調(diào)節(jié)作用殺傷清除病原體：氧依賴性殺菌系統(tǒng)：反應(yīng)性氧/氮中間物的殺傷作用（ROI/RNI）氧非依賴殺菌系統(tǒng)：酸性環(huán)境、溶菌酶、抗菌肽等殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞： 激活的巨噬細(xì)胞可有效殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞。 機(jī)制：細(xì)胞毒性分子、各種水解酶、TNFα分泌增加，ADCC效應(yīng)參與炎癥反應(yīng)： 感染部位產(chǎn)生的細(xì)胞因子可募集和活化巨噬細(xì)胞 （MCPGMCSF和IFNg等） 活化的Mφ通過分泌趨化因子或促炎細(xì)胞因子參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。 （MIP1a/b、MCPIL8和IL1等）加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答：提呈外源性pMHCⅡ供抗原特異性CD4+T細(xì)胞識(shí)別；交叉提呈外源性pMHCⅠ供抗原特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。免疫調(diào)節(jié)作用：IFNg；IL1IL18；IL10(3) 中性粒細(xì)胞（neutrophil）168。 數(shù)量多，產(chǎn)生速率高，存活期短；168。 通過氧依賴、氧非依賴以及MPO殺菌系統(tǒng)殺傷病原體；168。 表達(dá)多種趨化因子受體、模式識(shí)別受體和調(diào)理性受體，具有很強(qiáng)的趨化和吞噬能力，并可通過調(diào)理作用或ADCC作用增強(qiáng)其吞噬或殺傷能力。b) 樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）經(jīng)典DC（cDC）：髓系DC168。 未成熟DC：攝取、加工抗原168。 成熟DC：提呈抗原、免疫激活漿細(xì)胞樣DC（pDC）：淋巴系DC168。 產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，參與固有免疫應(yīng)答c) 自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）分布：主要分布于骨髓、外周血、肝臟、脾臟、肺臟和淋巴結(jié)表面標(biāo)記：TCR、mIg、CD56+、CD16+（，Ly49）功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用作用特點(diǎn)： 無(wú)特異性抗原識(shí)別受體；殺傷無(wú)需抗原預(yù)先致敏，直接識(shí)別和殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞，亦可通過ADCC發(fā)揮殺傷作用。殺傷機(jī)制： 穿孔素/顆粒酶途徑Fas/FasL途徑TNFa/TNFR途徑d) 固有樣淋巴細(xì)胞（innatelike lymphocyte）固有樣淋巴細(xì)胞包括NKT細(xì)胞、gdT細(xì)胞和B1細(xì)胞168。 介于適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞之間；168。 其抗原識(shí)別受體（TCR/BCR）為有限多樣性，直接識(shí)別病原體或靶細(xì)胞所共有的特定表位分子；168。 無(wú)需克隆擴(kuò)增，通過趨化募集迅速活化發(fā)生應(yīng)答；(1) 自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）表面標(biāo)志：CD56+(+) 、TCRabCD3+、CD4CD8分布：骨髓、肝臟和胸腺抗原識(shí)別受體： 缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜窄，不受MHC限制識(shí)別靶細(xì)胞表面CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原， 功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用(2) gdT細(xì)胞168。 大多數(shù)為CD4CD8，少數(shù)為CD8+；主要分布于皮膚和黏膜組織。168。 TCR缺乏多樣性，只能識(shí)別多種病原體表達(dá)的共同抗原成分；（知道）①感染細(xì)胞表面CD1分子提呈的糖脂或磷脂類抗原；②某些病毒蛋白或表達(dá)于感染細(xì)胞表面的病毒蛋白；③某些腫瘤細(xì)胞表面的MICA和MICB分子；④感染細(xì)胞表達(dá)的熱休克蛋白。識(shí)別抗原無(wú)MHC限制性。功能：抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。e) 其他固有免疫細(xì)胞包括肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。(3) 固有免疫分子a) 補(bǔ)體系統(tǒng)（plement，C）細(xì)胞毒作用：溶解細(xì)胞、細(xì)菌、病毒補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用：調(diào)理作用（C3b、C4b、iC3b）過敏毒素作用（C5a、C3a、C4a）趨化作用（C5a）免疫黏附作用（C3b）b) 細(xì)胞因子（cytokine）調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和功能；調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答：抗感染、抗腫瘤作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能c) 其他抗菌物質(zhì)：抗菌肽、溶菌酶、乙型溶素v NK細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)（NK細(xì)胞細(xì)胞識(shí)別“自己”和“非己”的機(jī)制）NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體（了解）殺傷細(xì)胞活化受體激發(fā)NK細(xì)胞殺傷，殺傷細(xì)胞抑制受體抑制NK細(xì)胞殺傷。 識(shí)別MHCⅠ類分子的活化或抑制性受體：KIR、KLR168。 殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulinlike receptor，KIR）抑制性受體：KIR2DL和KIR3DL；活化性受體：KIR2DS和KIR3DS168。 殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killer lectinlike receptor，KLR）抑制性受體：CD94/NKG2A；活化性受體：CD94/NKG2C識(shí)別非MHCⅠ類分子配體的殺傷活化受體168。 NKG2D（NK細(xì)胞、gdT細(xì)胞；配體MICA/MICB: 主要表達(dá)于上皮腫瘤細(xì)胞表面）168。 NCR（自然細(xì)胞毒性受體）（NK細(xì)胞特有的標(biāo)志，有NKp4NKpNKp44）NK細(xì)胞識(shí)別“自己”和“非己”的機(jī)制在生理?xiàng)l件下，自身組織細(xì)胞正常表達(dá)MHCⅠ類分子，NK細(xì)胞表面殺傷抑制受體占主導(dǎo)地位，可抑制各種殺傷活化受體的作用，因此NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞；（NK細(xì)胞表面殺傷抑制受體：KIR2DL/3DL和CD94/NKG2A）在病理情況下，病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面MHCⅠ類分子缺失或下降表達(dá)，NK細(xì)胞殺傷抑制受體因無(wú)配體結(jié)合而喪失功能；同時(shí)NK細(xì)胞通過表面殺傷活化受體識(shí)別靶細(xì)胞表面異?；蛏险{(diào)表達(dá)的非MHCⅠ類分子配體而活化，殺傷病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。（NK細(xì)胞通過表面殺傷活化受受體：NCR和NKG2D）v 固有免疫的應(yīng)答特點(diǎn)168。 固有免疫細(xì)胞無(wú)特異性抗原識(shí)別受體，通過PRR或有限多樣性抗原識(shí)別受體直接識(shí)別；168。 固有免疫細(xì)胞通過趨化募集，迅速活化發(fā)揮效應(yīng)，無(wú)需經(jīng)過克隆擴(kuò)增和分化；168。 固有免疫細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答全過程，并影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型；168。 固有免疫維持時(shí)間短，不產(chǎn)生免疫記憶，不發(fā)生再次應(yīng)答。v 固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相(1) 即刻固有免疫階段 發(fā)生于感染0～4小時(shí)之內(nèi)（屏障作用、巨噬細(xì)胞的作用、補(bǔ)體激活、中性粒細(xì)胞的作用）；(2) 早期誘導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染后4～96小時(shí)（巨噬細(xì)胞募集、活化，擴(kuò)大機(jī)體固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)；B1細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和gdT細(xì)胞活化）；(3) 適應(yīng)性免疫應(yīng)答啟動(dòng)階段 發(fā)生于感染96小時(shí)后，DC激活初始T細(xì)胞。v 固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系168。 啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答168。 調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度168。 協(xié)助效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)入感染或腫瘤發(fā)生部位168。 協(xié)同效應(yīng)T細(xì)胞和抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)第十五章 免疫耐受v 免疫術(shù)語(yǔ)免疫耐受（immunological tolerance）：機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原的“免疫無(wú)應(yīng)答”狀態(tài)稱為免疫耐受。中樞耐受（central tolerance）：是指在胚胎期及出生后T、B細(xì)胞在中樞免疫器官中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受（peripheral tolerance）：是指成熟的T、B細(xì)胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而顯示免疫耐受。v 外周耐受的機(jī)制(1) 克隆清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞在外周遭遇自身抗原后，如果自身抗原高水平表達(dá)，且與TCR具有高親和力，經(jīng)APC提呈后可為T細(xì)胞活化提供第一信號(hào)，但APC不能提供足夠強(qiáng)度的第二信號(hào)，T細(xì)胞不僅不能活化，反而會(huì)被誘導(dǎo)凋亡。(2) 免疫忽視免疫系統(tǒng)對(duì)低水平抗原或低親和力抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象稱為免疫忽視。(3) 克隆失能只有第一信號(hào)，而無(wú)第二信號(hào)，細(xì)胞不能充分活化，呈克隆失能狀態(tài)。最常見于不成熟DC（iDC）提呈自身抗原引起。(4) 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用在胸腺中接受自身抗原刺激分化而來(lái)的nTreg，主要通過細(xì)胞細(xì)胞間的直接接觸發(fā)揮免疫抑制作用；在外周由初始T細(xì)胞接受抗原