關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研-資料下載頁
2024-10-08 19:09本頁面
【正文】 性試驗第六十五 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗的給藥期限〔不含恢復(fù)期〕長期毒性試驗臨床療程 嚙齒類動物 非嚙齒類動物 可以支持的臨床試驗 階段單次用藥 2周 2周 臨床及生產(chǎn)≤2周 1個月 1個月 臨床及生產(chǎn)2周 ~1個月 1個月 1個月 II期3個月 3個月 III期（及生產(chǎn)）≤3個月 3個月 3個月 II期6個月 6個月 III期（及生產(chǎn)）≤6個月 6個月 6個月 II期6個月 9個月 III期（及生產(chǎn)）＞ 6個月 6個月 9個月 II期6個月 9個月 III期（及生產(chǎn)）第六十六 頁 ，共八十 頁 。?檢測指標(biāo)167。除必需的檢測指標(biāo)外，應(yīng)根據(jù)受試物的特點， 有針對性地增加相應(yīng)的檢測o血液學(xué)指標(biāo) 10項o 血液學(xué)生化學(xué)指標(biāo) 16項o 尿液分析 6項 o 組織病理學(xué)檢查：嚙齒類動物 30項o 非嚙齒類動物 33項長期毒性試驗第六十七 頁 ，共八十 頁 。?毒物代謝動力學(xué)〔簡稱毒代動力學(xué)〕?系指結(jié)合毒性試驗進(jìn)行的考察藥物系統(tǒng)暴露的代謝動力學(xué)研究?描述實驗動物的系統(tǒng)暴露與暴露劑量、暴露時間和毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系?小動物試驗設(shè)立衛(wèi)星組專門進(jìn)行毒代動力學(xué)試驗?毒理學(xué)試驗應(yīng)進(jìn)行毒代動力學(xué)檢測長期毒性試驗第六十八 頁 ，共八十 頁 。?結(jié)果分析評價?動物是否發(fā)生毒性反響?描述毒性反響的性質(zhì)和程度?毒性起始時間、程度、持續(xù)時間以及可逆性等?靶器官?確定平安范圍 ?NOAEL?探討可能的毒性作用機(jī)制長期毒性試驗第六十九 頁 ，共八十 頁 。?結(jié)果分析評價?均值數(shù)據(jù)和單個數(shù)據(jù)?嚙齒類動物?組均值的意義通常大于單個動物數(shù)據(jù)的意義?實驗室歷史背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以為結(jié)果的分析提供參考?非嚙齒類動物?單個動物的試驗數(shù)據(jù)往往具有重要的毒理學(xué)意義?須與給藥前數(shù)據(jù)、對照組數(shù)據(jù)和實驗室歷史背景數(shù)據(jù)進(jìn)行多重比較長期毒性試驗第七十 頁 ，共八十 頁 。?結(jié)果分析評價?統(tǒng)計學(xué)意義與生物學(xué)意義?正確利用統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗有助于確定試驗結(jié)果的生物學(xué)意義，但具有統(tǒng)計學(xué)意義并不一定代表具有生物學(xué)意義?在判斷生物學(xué)意義時應(yīng)考慮到參數(shù)變化的劑量 反響關(guān)系、其他相關(guān)參數(shù)的改變、與歷史背景數(shù)據(jù)的比較?重視組織病理學(xué)檢查結(jié)果長期毒性試驗第七十一 頁 ，共八十 頁 。?毒性反響的臨床意義?動物長期毒性試驗的結(jié)果一般不會完全再現(xiàn)于人體臨床試驗?如果沒有試驗或文獻(xiàn)依據(jù)證明受試物對動物的毒性反響與人體無關(guān)，在進(jìn)行藥物評價時必須首先假設(shè)人最為敏感，長期毒性試驗中動物的毒性反響將會在臨床試驗中再現(xiàn)長期毒性試驗第七十二 頁 ，共八十 頁 。?動物試驗的局限性?不同物種、同物種不同種屬或個體之間對于某一受試物的毒性反響可能存在差異?一種動物不能完全反映人體可能出現(xiàn)的毒性?有些毒性反響目前在動物中難以檢測?如頭痛、頭昏、頭暈、腹脹、皮膚搔癢、視物模糊等長期毒性試驗第七十三 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2024, 32: 56–67. 第七十四 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗Harry Olson, etal. Concordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2024, 32: 56–67. 第七十五 頁 ，共八十 頁 。長期毒性試驗局限性 ≠ 不重要第七十六 頁 ，共八十 頁 。?什么是階段性?是藥品研發(fā)的根本規(guī)律?新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)工程?高投入?逐漸推進(jìn)，逐漸釋放風(fēng)險?研發(fā)過程中 CMC方面不斷變化完善?臨床研究中發(fā)現(xiàn)新問題階段性問題第七十七 頁 ，共八十 頁 。?具體情況167。圍繞臨床研究方案進(jìn)行毒性試驗o時間、適應(yīng)癥、受試者、不同類型藥物167。有針對性地進(jìn)行毒性試驗167。主要涉及o重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性階段性問題第七十八 頁 ，共八十 頁 。第七十九 頁 ，共八十 頁 。內(nèi)容 總結(jié)關(guān)于一般 藥 理、急性毒性和 長 期毒性研究。 2類 ：改 變給藥 途徑，原途徑。制 劑 特點：緩釋 制 劑 。 嚙齒類 與非 嚙齒類對藥 物的敏感性明 顯 不同。判斷受 試 物反復(fù) 給藥 的毒性靶器官或靶 組織 。健康、未孕， 動 物體重差異 應(yīng) 在平均體重的 20％之內(nèi)。原那么上 應(yīng) 與 臨 床用 藥 途徑一致，否那么 應(yīng)說 明原因。均 值 數(shù)據(jù)和 單 個數(shù)據(jù)。 實驗 室 歷 史背景數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可以 為結(jié) 果的分析提供參考。不同物種、同物種不同種屬或個體之 間對 于某一受 試 物的毒性反響可能存在差異。 階 段性 問題第八十 頁 ，共八十 頁 。
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