關于一般藥理、急性毒性和長期毒性研(編輯修改稿)
2024-10-08 19:09 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 通常所用的劑量與臨床人用劑量差異很大? 人和動物對藥物的敏感性差異很大? 不必要的動物和資源的浪費急性毒性試驗第三十四 頁 ，共八十 頁 。?對于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗通常沒有必要求出精確的 LD50值，所要關注的是動物出現(xiàn)的毒性及與劑量間的量效關系，在嚙齒類動物中不再需要給以致死水平的劑量?但特殊的情況下，從科學的角度需要測定 LD50值，如細胞毒類抗癌藥物，通常用 LD50的 1/10來估計 I期臨床試驗的平安起始劑量急性毒性試驗第三十五 頁 ，共八十 頁 。?1991第一屆 ICH會議?經(jīng)典的 LD50 測定已不再是正式要求了?建議進行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反響? 建議采用兩種哺乳動物?可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴格設計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物 LD50測定的要求急性毒性試驗第三十六 頁 ，共八十 頁 。?基于上述科學認識和國內(nèi)的研發(fā)實際， 2024年起草發(fā)布了當前的技術指導原那么??化藥藥物急性毒性研究技術指導原那么 ???中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原那么 ?急性毒性試驗第三十七 頁 ，共八十 頁 。?觀察時間及指標 167。急性毒性觀察為全程觀察167。時間為 14天。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復時間，死亡時間等167。指標包括一般指標、死亡、體重變化等急性毒性試驗第三十八 頁 ，共八十 頁 。?觀察時間及指標 ?記錄所有死亡、臨床病癥，臨床病癥開始的時間、嚴重程度、持續(xù)時間、是否可逆?對于所有的動物均應進行大體解剖?任何器官出現(xiàn)體積、顏色、紋理改變時，均應記錄并進行組織病理學檢查 急性毒性試驗第三十九 頁 ，共八十 頁 。?數(shù)據(jù)分析及評價?判斷每種反響的量效關系及隨時間的變化?判斷各種反響可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結(jié)果，初步判斷毒性靶器官?判斷動物對受試物的耐受性、最大無反響劑量、最小毒性反響劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物平安范圍?對于需要測定 LD50值的藥物，采用合理的統(tǒng)計學方法求算 LD50值急性毒性試驗第四十 頁 ，共八十 頁 。?動物種屬?“一般應選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進行急性毒性試驗。假設未采用非嚙齒類動物進行急性毒性試驗，應說明其合理性〞急性毒性試驗第四十一 頁 ，共八十 頁 。?動物種屬?嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同?研究證實非嚙齒類與人體的相關性一般更好?從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動物，且從反映藥品平安性特點角度考慮非嚙齒類可能更敏感?國外在急性毒性試驗前往往已完成了非嚙齒類動物數(shù)日〔 35日〕重復給藥的劑量探索試驗。即已反映了非嚙齒類的急性毒性。而從我國實際情況來看，還有些差距急性毒性試驗第四十二 頁 ，共八十 頁 。?試驗方法?近似致死劑量法 ?最大給藥量法?固定劑量法〔 Fixeddose procedure〕?上下法〔階梯法，序貫法， Up and down method〕?累積劑量設計法〔金字塔法， Pyramiding dosage design〕?半數(shù)致死量法急性毒性試驗第四十三 頁 ，共八十 頁 。?進展?LD50值的不確定性?試驗結(jié)果數(shù)學處理后計算產(chǎn)生的一個數(shù)值?不同試驗對于同一藥物所得出的結(jié)果差異較大，可達 ~ ?從依達拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似結(jié)論急性毒性試驗第四十四 頁 ，共八十 頁 。?昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的 LD50值急性毒性試驗給藥途徑 范圍（ mg/kg） 倍數(shù)依達拉奉靜脈注射（ n = 68） 321 730 腹腔注射（ n =26） 492 1074 經(jīng)口給藥（ n = 24） 894 2550 阿德福韋酯腹腔注射（ n = 25） 195 1278 經(jīng)口給藥（ n = 25） 704 – 5000 數(shù)據(jù)來源于 2024 – 2024年申報資料，有些僅進行了其中 1種或 2種給藥途徑的 SDT。從當時國內(nèi) GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗根本是在非 GLP條件下完成的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進行。 n為試驗次數(shù)。第四十五 頁 ，共八十 頁 。急性毒性試驗第四十六 頁 ，共八十 頁 。?LD50值的不確定性167。導致這種不確定的原因可能包括但不僅限于o生物學不確定性的存在o動物品質(zhì)差異o試驗條件差異o受試物制備的差異，如濃度、溶劑等o給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素急性毒性試驗第四十七 頁 ，共八十 頁 。?LD50值的不確定性?意義?如果以 LD50值為參考進行后續(xù)非臨床或臨床劑量設計的精確計算，可能存在風險?上述結(jié)果提示在同一動物種屬中屢次試驗獲得相同 LD50值的幾率很小，文獻比較的意義很小?試圖通過測定 LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質(zhì)含量的同一化合物的毒性，科學性值得商榷急性毒性試驗第四
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