關(guān)于一般藥理、急性毒性和長期毒性研(編輯修改稿)
2024-10-08 19:09 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 通常所用的劑量與臨床人用劑量差異很大? 人和動物對藥物的敏感性差異很大? 不必要的動物和資源的浪費(fèi)急性毒性試驗(yàn)第三十四 頁 ，共八十 頁 。?對于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗(yàn)通常沒有必要求出精確的 LD50值，所要關(guān)注的是動物出現(xiàn)的毒性及與劑量間的量效關(guān)系，在嚙齒類動物中不再需要給以致死水平的劑量?但特殊的情況下，從科學(xué)的角度需要測定 LD50值，如細(xì)胞毒類抗癌藥物，通常用 LD50的 1/10來估計 I期臨床試驗(yàn)的平安起始劑量急性毒性試驗(yàn)第三十五 頁 ，共八十 頁 。?1991第一屆 ICH會議?經(jīng)典的 LD50 測定已不再是正式要求了?建議進(jìn)行逐漸增加劑量的耐受性研究以監(jiān)測不同劑量下的毒性反響? 建議采用兩種哺乳動物?可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴(yán)格設(shè)計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物 LD50測定的要求急性毒性試驗(yàn)第三十六 頁 ，共八十 頁 。?基于上述科學(xué)認(rèn)識和國內(nèi)的研發(fā)實(shí)際， 2024年起草發(fā)布了當(dāng)前的技術(shù)指導(dǎo)原那么??化藥藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ???中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原那么 ?急性毒性試驗(yàn)第三十七 頁 ，共八十 頁 。?觀察時間及指標(biāo) 167。急性毒性觀察為全程觀察167。時間為 14天。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復(fù)時間，死亡時間等167。指標(biāo)包括一般指標(biāo)、死亡、體重變化等急性毒性試驗(yàn)第三十八 頁 ，共八十 頁 。?觀察時間及指標(biāo) ?記錄所有死亡、臨床病癥，臨床病癥開始的時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、是否可逆?對于所有的動物均應(yīng)進(jìn)行大體解剖?任何器官出現(xiàn)體積、顏色、紋理改變時，均應(yīng)記錄并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查 急性毒性試驗(yàn)第三十九 頁 ，共八十 頁 。?數(shù)據(jù)分析及評價?判斷每種反響的量效關(guān)系及隨時間的變化?判斷各種反響可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等，根據(jù)病理結(jié)果，初步判斷毒性靶器官?判斷動物對受試物的耐受性、最大無反響劑量、最小毒性反響劑量、近似致死劑量等，初步判斷藥物平安范圍?對于需要測定 LD50值的藥物，采用合理的統(tǒng)計學(xué)方法求算 LD50值急性毒性試驗(yàn)第四十 頁 ，共八十 頁 。?動物種屬?“一般應(yīng)選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)。假設(shè)未采用非嚙齒類動物進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，應(yīng)說明其合理性〞急性毒性試驗(yàn)第四十一 頁 ，共八十 頁 。?動物種屬?嚙齒類與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同?研究證實(shí)非嚙齒類與人體的相關(guān)性一般更好?從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動物，且從反映藥品平安性特點(diǎn)角度考慮非嚙齒類可能更敏感?國外在急性毒性試驗(yàn)前往往已完成了非嚙齒類動物數(shù)日〔 35日〕重復(fù)給藥的劑量探索試驗(yàn)。即已反映了非嚙齒類的急性毒性。而從我國實(shí)際情況來看，還有些差距急性毒性試驗(yàn)第四十二 頁 ，共八十 頁 。?試驗(yàn)方法?近似致死劑量法 ?最大給藥量法?固定劑量法〔 Fixeddose procedure〕?上下法〔階梯法，序貫法， Up and down method〕?累積劑量設(shè)計法〔金字塔法， Pyramiding dosage design〕?半數(shù)致死量法急性毒性試驗(yàn)第四十三 頁 ，共八十 頁 。?進(jìn)展?LD50值的不確定性?試驗(yàn)結(jié)果數(shù)學(xué)處理后計算產(chǎn)生的一個數(shù)值?不同試驗(yàn)對于同一藥物所得出的結(jié)果差異較大，可達(dá) ~ ?從依達(dá)拉奉和阿德福韋酯的研究結(jié)果可以得出類似結(jié)論急性毒性試驗(yàn)第四十四 頁 ，共八十 頁 。?昆明種小鼠中依達(dá)拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的 LD50值急性毒性試驗(yàn)給藥途徑 范圍（ mg/kg） 倍數(shù)依達(dá)拉奉靜脈注射（ n = 68） 321 730 腹腔注射（ n =26） 492 1074 經(jīng)口給藥（ n = 24） 894 2550 阿德福韋酯腹腔注射（ n = 25） 195 1278 經(jīng)口給藥（ n = 25） 704 – 5000 數(shù)據(jù)來源于 2024 – 2024年申報資料，有些僅進(jìn)行了其中 1種或 2種給藥途徑的 SDT。從當(dāng)時國內(nèi) GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗(yàn)根本是在非 GLP條件下完成的，其中一些試驗(yàn)可能是在同一試驗(yàn)單位進(jìn)行。 n為試驗(yàn)次數(shù)。第四十五 頁 ，共八十 頁 。急性毒性試驗(yàn)第四十六 頁 ，共八十 頁 。?LD50值的不確定性167。導(dǎo)致這種不確定的原因可能包括但不僅限于o生物學(xué)不確定性的存在o動物品質(zhì)差異o試驗(yàn)條件差異o受試物制備的差異，如濃度、溶劑等o給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素急性毒性試驗(yàn)第四十七 頁 ，共八十 頁 。?LD50值的不確定性?意義?如果以 LD50值為參考進(jìn)行后續(xù)非臨床或臨床劑量設(shè)計的精確計算，可能存在風(fēng)險?上述結(jié)果提示在同一動物種屬中屢次試驗(yàn)獲得相同 LD50值的幾率很小，文獻(xiàn)比較的意義很小?試圖通過測定 LD50來確定不同來源、不同批次、不同生產(chǎn)工藝、不同雜質(zhì)含量的同一化合物的毒性，科學(xué)性值得商榷急性毒性試驗(yàn)第四
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