關于一般藥理、急性毒性和長期毒性研-文庫吧資料
2024-10-08 19:09本頁面
【正文】 與非嚙齒類對藥物的敏感性明顯不同?研究證實非嚙齒類與人體的相關性一般更好?從代謝的角度考慮，非嚙齒類可能為更敏感動物，且從反映藥品平安性特點角度考慮非嚙齒類可能更敏感?國外在急性毒性試驗前往往已完成了非嚙齒類動物數日〔 35日〕重復給藥的劑量探索試驗。?動物種屬?“一般應選用一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物進行急性毒性試驗。?觀察時間及指標 ?記錄所有死亡、臨床病癥，臨床病癥開始的時間、嚴重程度、持續(xù)時間、是否可逆?對于所有的動物均應進行大體解剖?任何器官出現(xiàn)體積、顏色、紋理改變時，均應記錄并進行組織病理學檢查 急性毒性試驗第三十九 頁 ，共八十 頁 。以便能觀察到毒性指征出現(xiàn)的時間及其恢復時間，死亡時間等167。急性毒性觀察為全程觀察167。?基于上述科學認識和國內的研發(fā)實際， 2024年起草發(fā)布了當前的技術指導原那么??化藥藥物急性毒性研究技術指導原那么 ???中藥、天然藥物急性毒性研究技術指導原那么 ?急性毒性試驗第三十七 頁 ，共八十 頁 。?對于新藥開發(fā)來說，急性毒性試驗通常沒有必要求出精確的 LD50值，所要關注的是動物出現(xiàn)的毒性及與劑量間的量效關系，在嚙齒類動物中不再需要給以致死水平的劑量?但特殊的情況下，從科學的角度需要測定 LD50值，如細胞毒類抗癌藥物，通常用 LD50的 1/10來估計 I期臨床試驗的平安起始劑量急性毒性試驗第三十五 頁 ，共八十 頁 。?急性毒性試驗意義的歷史演變?OECD 1987?多個劑量組、適當的劑量間距，產生一系毒性和死亡率，得到劑量 效應關系和精確的 LD50?標化藥物強度?計算藥物的治療指數?是后續(xù)重復給藥毒理試驗劑量選擇的參考?獲得一些生物利用度的信息?試驗結果可用來推測人類的致死劑量以及中毒后的病癥，為臨床毒副反響監(jiān)測提供參考急性毒性試驗第三十三 頁 ，共八十 頁 。?概念?急性毒性試驗研究動物一次或 24小時內屢次給予受試物后，觀察一定時間內所產生的毒性反響?Acute toxicity test 急性毒性試驗?Single dose toxicity test ?單次給藥毒性試驗?單劑量毒性試驗〔 〕急性毒性試驗第三十一 頁 ，共八十 頁 。?執(zhí)行 GLP標準?藥品注冊管理方法第十六條?藥物的平安性評價研究必須執(zhí)行 ?藥物非臨床研究質量管理標準 ?〔 GLP〕?為什么？標準，統(tǒng)一，真實、完全、可靠?屬于平安性評價的范疇，原那么上須執(zhí)行 GLP?核心組合實驗應執(zhí)行 GLP?追加的或 /和補充的平安藥理學研究應盡可能的遵循 GLP?QT間期試驗一般藥理學第二十九 頁 ，共八十 頁 。?試驗方法?根據藥物的特點和臨床使用的目的，合理地進行試驗設計?選用國內外公認的方法，包括科學而有效的新技術和新方法?某些平安藥理學研究可根據藥效模型、藥代動力學的特征、試驗動物的種類等來選擇實驗方法一般藥理學第二十七 頁 ，共八十 頁 。?追加平安性藥理學研究?中樞神經系統(tǒng)?行為、學習記憶、神經生化、視覺、聽覺和 /或電生理等?心血管系統(tǒng)?心輸出量、心肌收縮、血管阻力等?呼吸系統(tǒng)?氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等一般藥理學第二十五 頁 ，共八十 頁 。?核心組合試驗?心血管、中樞神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)?重視藥品潛在的心室復極化延遲作用〔 QT間期延長 )的評價 : 抗精神病、抗組胺類、抗心率失常類、消化系統(tǒng)藥物、氟喹諾酮類藥物? ICH：評價人用藥品潛在致心室復極化延遲作用〔QT間期延長〕的平安藥理學研究〔 S7B〕一般藥理學第二十三 頁 ，共八十 頁 。擬臨床研究方案一般藥理學第二十一 頁 ，共八十 頁 。藥效學特點167。?觀察時間167。如果有多個臨床擬用給藥途徑時，分別采用相應的給藥途徑評價其作用更適宜?對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據受試物的特點選擇?噴霧劑、吸入劑、舌下用藥一般藥理學第十九 頁 ，共八十 頁 。?對照?溶媒和 /或輔料? 吐溫〔犬〕、乳糖等? 陽性對照藥?化藥 ? ：光學異構體，消旋體及另外對映體? 2類：改變給藥途徑，原途徑? 4類：改變酸根、堿基的藥物，原化合物一般藥理學第十八 頁 ，共八十 頁 。?樣本量?分組及每組動物數的設定，應以能科學合理地解釋所獲得的試驗結果，恰當地反映有生物學意義的作用，并符合統(tǒng)計學要求為原那么?小動物每組一般不少于 10只，大動物每組一般不少于 6只一般藥理學第十六 頁 ，共八十 頁 。受試物盡量與藥效學或毒理學研究的一致167?？诜苿阂话阌迷?67。建議用清醒動物o麻醉狀態(tài)下，心率、血壓、體溫等逐漸降低o麻醉藥物影響心血管系統(tǒng)，如戊巴比妥鈉，深度麻醉可見 QT間期延長o計算 QTCo舉例： XX脂質體，顯著延長麻醉犬 QT間期一般藥理學第十四 頁 ，共八十 頁 。?試驗材料167。在體試驗o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等o動物選擇應與試驗方法相匹配167。?意義?與藥效、毒理作用的關系 藥物臨
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