一般生殖毒性試驗(yàn)方法原則-文庫(kù)吧資料
2024-10-05 14:27本頁(yè)面
【正文】 畸形 、 生長(zhǎng)緩慢和功能缺陷 。 〔 三 〕 致畸物以特異的方式 〔 作用機(jī)制 〕 作用于發(fā)育的細(xì)胞和組織， 啟動(dòng)一系列的異常發(fā)育事件 〔 細(xì)胞病理機(jī)制 〕 。 Wilson發(fā)育毒理學(xué)根本原理 〔 一 〕 對(duì)致畸的易感性取決于孕體的基因型及其與有害環(huán)境因子相互作用的方式 。近年來在分子水平的研究有 很大的進(jìn)展，雖然胚胎有代償機(jī)制彌補(bǔ)外源性化學(xué)物的影 響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個(gè)步驟 在損傷和修復(fù)之間的平衡。 致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn) 第二十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。 29 ? 種屬 差異以及個(gè)體差異在致畸作用中較為明顯 ? 在不同動(dòng)物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。 ? 致畸作用的劑量效應(yīng)曲線較為陡峭，斜率很大。 第二十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。 27 5. 畸形與變異 ? 在胚胎或胎兒出現(xiàn)器官形態(tài)結(jié)構(gòu)異常稱為畸形。 ? 在一定劑量下，既不呈現(xiàn)母體毒性，也未見致畸作用。 ? 不具有特定致畸作用機(jī)理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。 ? 母體毒性作用與致畸作用關(guān)系 ? 具有致畸作用，但無(wú)母體毒性出現(xiàn)。 26 4. 母體毒性作用 母體毒性作用是指外源化學(xué)物在一定劑量下，對(duì)受孕母體產(chǎn)生的損害作用。 3. 胚胎毒性作用 外源化學(xué)物引起的胎仔生長(zhǎng)發(fā)育緩慢和功能缺陷不全的損害作用，對(duì)母體無(wú)顯著的毒效應(yīng)。 畸胎 :具有畸形的胚胎或胎仔。 25 2. 畸形、畸胎和致畸物 畸形 :器官形態(tài)的異常。 胚胎死亡 : 某些外源化學(xué)物在一定劑量范圍內(nèi)，可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對(duì)胚胎或胎仔具有損害作用，并使其死亡。 畸形 : 由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。 24 根本概念 (developmental toxicity) 指出生前經(jīng)父體和 (或 )母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達(dá)成體之前出現(xiàn)的有害作用，也稱為胚胎毒性。 發(fā)育毒性也稱為胚胎毒性 。 生殖是對(duì)親代動(dòng)物而言 ， 從配子生成 、 受精到胎體分娩是一生殖過程 。 21 ? 兩代一窩 (和一代一窩 )生殖試驗(yàn) F２ 斷奶 ， 檢查發(fā)育情況 F２ 出生 ， 每窩留８只幼仔 F１ 交配 斷奶 ， 給予受試物 F１ （ 每窩選留幼仔８只 ， 雌雄各半 ） 第１６ １９周 雌雄交配 出生第８周給予受試物 （ F０ ） 第二十一頁(yè)，共四十九頁(yè)。 19 第十九頁(yè)，共四十九頁(yè)。 評(píng)價(jià)方法 1. 雄性生殖毒性評(píng)價(jià)〔動(dòng)物試驗(yàn)〕 精子生成分析〔精子計(jì)數(shù)、形態(tài)學(xué)及其活率〕 精子功能檢測(cè) 睪丸標(biāo)志酶活性檢測(cè) 交配實(shí)驗(yàn) 顯性致死試驗(yàn) 17 第十七頁(yè)，共四十九頁(yè)。 ? 動(dòng)物 :至少采用一種動(dòng)物 ， 推薦用大鼠；每組雌雄各 20只；雌性動(dòng)物妊娠 1315天處死 ， 雄性交配成功處死 。 ? 染毒途徑 :動(dòng)物接觸受試物的方法應(yīng)參照人類實(shí)際接觸途徑 。 ? 如果 1000mg/kg體重劑量對(duì)生育力無(wú)損害作用 ， 或最高劑量可引起親代動(dòng)物表現(xiàn)一般毒性作用 ， 但對(duì)生育力無(wú)不利影響 ， 那么可不進(jìn)行其他劑量實(shí)驗(yàn) 。 相當(dāng)于高劑量組的 1/30。 相當(dāng)于 1/10LD50。 14 第十四頁(yè)，共四十九頁(yè)。 Ⅰ 段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn) 〔一般生殖毒性試驗(yàn)〕 目的：評(píng)價(jià)受試物對(duì)配子成熟 、 交配行為 、 生育力 、 胚 胎著床的影響 〔 前述生殖周期的 A和 B階段 〕 。 Ⅰ 段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)〔一般生殖毒性試驗(yàn)〕 主要反映妊娠前及妊娠初期的情況 Ⅱ 段：肧體 胎體毒性試驗(yàn)〔致畸試驗(yàn)〕 Ⅲ 段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)〔圍生期毒性試驗(yàn)〕 反映外源化合物對(duì)胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、 哺乳期的影響。 二、生殖毒性的評(píng)價(jià) 第十二頁(yè)，共四十九頁(yè)。 12 ? 是檢查外源化學(xué)物對(duì)動(dòng)物生育繁殖機(jī)能有無(wú)損害作用的試驗(yàn) 。 對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的毒作用 對(duì)卵巢的損害：
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