一般生殖毒性試驗方法原則(完整版)
【正文】 般生殖毒性試驗〕 主要反映妊娠前及妊娠初期的情況 Ⅱ 段：肧體 胎體毒性試驗〔致畸試驗〕 Ⅲ 段：出生前后發(fā)育毒性試驗〔圍生期毒性試驗〕 反映外源化合物對胚胎發(fā)育后期、母代分娩過程、 哺乳期的影響。 相當于高劑量組的 1/30。 評價方法 1. 雄性生殖毒性評價〔動物試驗〕 精子生成分析〔精子計數(shù)、形態(tài)學及其活率〕 精子功能檢測 睪丸標志酶活性檢測 交配實驗 顯性致死試驗 17 第十七頁，共四十九頁。 發(fā)育毒性也稱為胚胎毒性 。 25 2. 畸形、畸胎和致畸物 畸形 :器官形態(tài)的異常。 ? 母體毒性作用與致畸作用關系 ? 具有致畸作用，但無母體毒性出現(xiàn)。 第二十七頁，共四十九頁。近年來在分子水平的研究有 很大的進展，雖然胚胎有代償機制彌補外源性化學物的影 響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過程中的每個步驟 在損傷和修復之間的平衡。 第三十一頁，共四十九頁。 ? 通常采用兩種動物：一種嚙齒類，首選大鼠；另一種非嚙齒類推薦家兔。 第三十五頁，共四十九頁。 第三十七頁，共四十九頁。 ? 〔 3〕 晚期死亡胚胎：胚胎完整成形 ， 并有明顯胎盤 ，但色澤灰暗 ， 無光澤 ， 無自然運動 ， 機械刺激后亦無運動反響 。 母體畸胎出現(xiàn)率＝出現(xiàn)畸胎的母體數(shù)／妊娠母體數(shù) 第四十二頁，共四十九頁。 基準 A類 B類 C類 D類 毒劑量與最小致畸劑量之比值 遠大于 1 大于 1或兩劑量間有很大重疊 小于 1 母體中毒時無致畸 高， 與劑量有關 高， 與劑量有關 低， 但與劑量有關 致畸種類 有特定的 器官系統(tǒng) 一般為多發(fā)性 ， 也可能有某些特點 無特異性， 廣泛多發(fā) 特定細胞 特定細胞 泛化， 非特定細胞 不詳 圍 ～ 400 ～ 300 ～ 250 ～ 100 化學物致畸能力分類 44 第四十四頁，共四十九頁。 受試動物：多用大鼠 ， 也可用小鼠或家兔 給藥期 ： 雌性動物給藥期應從胚胎硬腭閉合至哺乳結(jié)束 ， 通常大小鼠為妊娠第 15天開始至分娩 28天和 21天 ， 家兔于妊娠第 22天至分娩后 31天 。雌性動物妊娠 1315天處死，雄性交配成功處死。第１６ １９周 雌雄交配。 47 第四十七頁，共四十九頁。 應該掌握所用實驗動物品系的自然畸形發(fā)生率。致畸指數(shù)小于 10者一般不致畸， 10～ 100者為致畸，大于 100者為強致畸。 41 以下幾方面進行畸形檢查： 外觀畸形肉眼檢查，例如露腦； 肉眼檢查內(nèi)臟及軟組織畸形，例如腭裂； 骨骼畸形檢查，例如顱頂骨缺損，分叉肋等。 一般大鼠在受孕后約第 20天 ， 小鼠第 19天 ， 家兔在第 29天 。 ? 由于致畸作用有極為明確的敏感期 ， 應精確掌握動物接觸受試物的時間 ， 必須在器官發(fā)生期 。 35 ? 劑量分組： ? 一般應先進行預試，目的是找出引起母體中毒的劑量。 33 外源化學物發(fā)育毒性的評價 ? 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗 ? 主要試驗方案：由美國環(huán)境保護局〔 EPA〕首先提出。 Wilson發(fā)育毒理學根本原理 〔 一 〕 對致畸的易感性取決于孕體的基因型及其與有害環(huán)境因子相互作用的方式 。 ? 致畸作用的劑量效應曲線較為陡峭，斜率很大。 ? 不具有特定致畸作用機理，但可破壞母體正常生理穩(wěn)態(tài)。 畸胎 :具有畸形的胚胎或胎仔。 24 根本概念 (developmental toxicity) 指出生前經(jīng)父體和 (或 )母體接觸外源性理化因素引起的在子代到達成體之前出現(xiàn)的有害作用，也稱為胚胎毒性。 19 第十九頁，共四十九頁。 ? 如果 1000mg/kg體重劑量對生育力無損害作用 ， 或最高劑量可引起親代動物表現(xiàn)一般毒性作用 ， 但對生育力無不
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