一般生殖毒性試驗方法原則(參考版)
2024-10-05 14:27本頁面
【正文】 Thanks 第四十九頁，共四十九頁。第１６ １９周 雌雄交配。雌性動物妊娠 1315天處死，雄性交配成功處死。 1956年用于治療妊娠反響的反響停， 1961年后出現(xiàn)近萬例短肢畸形兒 (海豹畸形 )。 內(nèi)容總結(jié) 第八講 生殖發(fā)育毒性及其試驗與評價方法。 47 第四十七頁，共四十九頁。 受試動物：多用大鼠 ， 也可用小鼠或家兔 給藥期 ： 雌性動物給藥期應從胚胎硬腭閉合至哺乳結(jié)束 ， 通常大小鼠為妊娠第 15天開始至分娩 28天和 21天 ， 家兔于妊娠第 22天至分娩后 31天 。 46 ? 發(fā)育毒性的替代試驗 ? 大鼠全胚胎培養(yǎng) ? 胚胎細胞微團培養(yǎng) ? 小鼠胚胎干細胞試驗 ? 發(fā)育毒性的體內(nèi)預篩試驗 (C . ) 第四十六頁，共四十九頁。由于物種差異，對動物不具有致畸作用的外源化學物對人是否致畸的問題，應格外認真對待。 應該掌握所用實驗動物品系的自然畸形發(fā)生率。 基準 A類 B類 C類 D類 毒劑量與最小致畸劑量之比值 遠大于 1 大于 1或兩劑量間有很大重疊 小于 1 母體中毒時無致畸 高， 與劑量有關(guān) 高， 與劑量有關(guān) 低， 但與劑量有關(guān) 致畸種類 有特定的 器官系統(tǒng) 一般為多發(fā)性 ， 也可能有某些特點 無特異性， 廣泛多發(fā) 特定細胞 特定細胞 泛化， 非特定細胞 不詳 圍 ～ 400 ～ 300 ～ 250 ～ 100 化學物致畸能力分類 44 第四十四頁，共四十九頁。 A／ D≥3, 具有發(fā)育毒性危險性； A／ D3，相對危險較低或不具危險性。指數(shù)大于 300,對人危害?。?100～ 300對人危害中等；小于 100對人危害大。致畸指數(shù)小于 10者一般不致畸， 10～ 100者為致畸，大于 100者為強致畸。 母體畸胎出現(xiàn)率＝出現(xiàn)畸胎的母體數(shù)／妊娠母體數(shù) 第四十二頁，共四十九頁。 活產(chǎn)幼仔平均畸形出現(xiàn)數(shù)＝畸形總數(shù)／活產(chǎn)幼子總數(shù) ? 畸形出現(xiàn)率 ： 即作為畸胎的幼仔在活產(chǎn)幼仔總數(shù)中所占的百分率。 第四十一頁，共四十九頁。 41 以下幾方面進行畸形檢查： 外觀畸形肉眼檢查，例如露腦； 肉眼檢查內(nèi)臟及軟組織畸形，例如腭裂； 骨骼畸形檢查，例如顱頂骨缺損，分叉肋等。 ? 〔 3〕 晚期死亡胚胎：胚胎完整成形 ， 并有明顯胎盤 ，但色澤灰暗 ， 無光澤 ， 無自然運動 ， 機械刺激后亦無運動反響 。 第三十九頁，共四十九頁。 39 ? 活胎 、 早期死亡胚胎 〔 包括吸收胚胎 〕 、 晚期死亡胚胎的鑒別方法： ? 〔 1〕 活胎：胚胎已完整成形 ， 色鮮紅 ， 有自然運動 ， 機械刺激后有運動反響 。 一般大鼠在受孕后約第 20天 ， 小鼠第 19天 ， 家兔在第 29天 。 第三十七頁，共四十九頁。 每日將已確定受孕雌鼠隨機分入各劑量組和對照組 。 37 ? 動物交配處理： 每組動物大鼠或小鼠為 12～ 20只 ， 家兔 8～ 12只 ， 狗等大動物 3～ 4只 。 ? 由于致畸作用有極為明確的敏感期 ， 應精確掌握動物接觸受試物的時間 ， 必須在器官發(fā)生期 。 第三十五頁，共四十九頁。其劑量與高劑量和低劑量成等比級數(shù)關(guān)系。原那么上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進食量減少、體重減輕、死亡不超過 10%。 35 ? 劑量分組： ? 一般應先進行預試，目的是找出引起母體中毒的劑量。 ? 通常采用兩種動物：一種嚙齒類，首選大鼠；另一種非嚙齒類推薦家兔。 第三十三頁，共四十九頁。 ? 2. 一代和多代生殖毒性試驗主要用于評價食品添加劑、農(nóng)藥及其他化學物的生殖發(fā)育毒性。 33 外源化學物發(fā)育毒性的評價 ? 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗 ? 主要試驗方案：由美國環(huán)境保護局〔 EPA〕首先提出。 第三十一頁，共四十九頁。 〔 五 〕 異常發(fā)育的四種表型是：死亡 、
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