【正文】 機(jī)體對藥物作用的敏感性也有時辰節(jié)律，例如，皮膚對組胺和過敏原 (如灰塵 )的敏感性在 19時至 23時之間為頂峰。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反響之峰值在 0時至 2時之間。根據(jù)男青年實(shí)驗(yàn)資料，去甲腎上腺素之升壓反響曲線在 3時為谷， 6～ 9時為峰。 12時又為谷， 21時又有一個峰，以后又漸下降。因此，降血壓藥的用量早晨應(yīng)較中午為多。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強(qiáng)，甚至可引起體位性低血壓。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午 68時到達(dá)最高，以后又漸降，直至午夜后又達(dá)最低點(diǎn)。另一方面，下丘腦和腺垂體對血中靶腺激素的負(fù)反響抑制作用的敏感性也有節(jié)律性變化：生理?xiàng)l件下 ACTH與皮質(zhì)醇血濃度高時下丘腦和腺垂體對負(fù)反響抑制的 第五十六頁，共六十五頁。 敏感性低，而此兩者生理血濃度低時那么對負(fù)反響抑制的敏感性高。因此，在用糖皮質(zhì)激素作替代療法時早晨多應(yīng)用全日劑量的 2／ 3，下午用全日劑量的 1／ 3。而在必須長程使用糖皮質(zhì)激素治療時，那么采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法 (隔日療法 )，可以減輕對下丘腦 — 腺垂體 — 腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負(fù)反響抑制所引起的不良反響后果。用實(shí)驗(yàn)動物作藥物毒性試驗(yàn)時，動物的生物節(jié)律也可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗(yàn)，在 14時給動物 190mg／ kg，那么動物全部死亡，而在 23時至 1時之間給同樣劑量，那么動物全部存活。與此相反，煙堿對大鼠的毒性那么以 14時給藥為最小。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷 (E600)的毒性在 6月份最大， 9月份最小。時間 (辰 )節(jié)律對藥物毒性的影響目前尚未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)一的規(guī)律性。應(yīng)該加強(qiáng)這方面的研究。 第五十七頁，共六十五頁。 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體產(chǎn)生耐受性 (tolerance)。這種后天性耐受性產(chǎn)生的機(jī)制有多種：或者是由于誘導(dǎo)藥酶而加速了藥物的滅活和消除；或者是由于受體的向下調(diào)節(jié)而減低了藥物反響；或者由于機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生了適應(yīng)性變化。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥肘很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性。化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的幾種藥物之間，或作用機(jī)制相同的幾種藥物之間，有時有交叉耐受現(xiàn)象。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。臨床用藥時要盡量防止耐受性的產(chǎn)生。 第五十八頁，共六十五頁。 病原菌對抗菌藥物也能產(chǎn)生耐受性，此時抗菌藥物的療效降低甚至消失，通常稱為抗藥性 (resistance)?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導(dǎo)致基因突變；或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子〔 R因子 )，由此成為抗藥菌株；且能傳給子代?？顾幘旮腥臼桥R床的一個棘手的問題。抗藥菌株之所以能拮抗或耐受抗菌藥的作用，其生化機(jī)制有以下幾種可能：①細(xì)菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；②改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進(jìn)入菌體；③菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)使藥物不能發(fā)揮作用。因此，應(yīng)用抗菌藥時必須選擇抗菌譜適宜的藥物，且必須使用足量，用夠必要的療程，以求徹底消滅病原菌。切忌隨便應(yīng)用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會。寄生蟲也能產(chǎn)生抗藥性，應(yīng)用抗寄生蟲病藥時也應(yīng)注意。 第五十九頁，共六十五頁。 有些藥物，主要是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，連續(xù)應(yīng)用后可使人體產(chǎn)生藥物依賴性 (drug dependence)。典型的例子是阿片類藥，可卡因，大麻等，以及某些精神藥品。藥物依賴性又可分為身體依賴〔 physical dependence)和精神依賴性 (psychic dependence)，前者過去稱為成癮(addidtion)，不僅有強(qiáng)迫性的要求繼續(xù)用藥，以滿足其特殊的欣快效應(yīng)的行為，而且在停止用藥時會出現(xiàn)特有的戒斷綜合征，使用藥者極感痛苦，甚至危及生命。后者那么用藥者有強(qiáng)烈的連續(xù)用藥欲望，和強(qiáng)迫性的用藥行為，但停止用藥時一般沒有戒斷綜合征。藥物依賴性是藥物濫用(drug abuse)的重要原因。還須指出，人體對某些藥物產(chǎn)生依賴性時可能并不對之產(chǎn)生耐受性，或者，只對藥物的某些作用產(chǎn)生耐受，而對其他作用那么否。對于可能產(chǎn)生依賴性和濫用的藥物必須控制和慎用，以免造成藥物濫用及相關(guān)的社會問題。 第六十頁，共六十五頁。 4．聯(lián)合用藥和藥物的相互作用 聯(lián)合用藥的目的有二：①利用幾種藥物的協(xié)同作用以增強(qiáng)治療效果，有時也可因數(shù)藥協(xié)同而可以適當(dāng)減少各藥的用量以減輕各自的不良反響；②利用各藥間某些作用的相互拮抗以糾正某些副作用。但是，如果聯(lián)合用藥不當(dāng)，也可能因聯(lián)用各藥在藥效學(xué)和藥動學(xué)兩方面的相互作用而產(chǎn)生不良后果。關(guān)于這一問題本書第 14章有詳細(xì)論述。 第六十一頁，共六十五頁。 、 嗜酒與環(huán)境污染問題 吸煙能誘導(dǎo)藥物代謝酶 ， 加速某些藥物的代謝消除 ， 因而吸煙者對這些藥物有較高的耐受能力 ， 所以在新藥臨床試驗(yàn)或藥代動力學(xué)研究時須挑選不吸煙者作受試者 。 嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學(xué)的影響 。 例如 ， 乙醇有中樞抑制 、 血管舒張等作用 ， 高濃度 (大量飲酒 )時還可使血鉀降低 ， 血糖降低 ， 在應(yīng)用相關(guān)藥物時須加注意 。 乙醇還可因影響藥酶 (急性大量飲酒時抑制 ， 慢性嗜酒者誘導(dǎo) )而干擾藥物作用 。 此外 ， 環(huán)境空氣污染中的含鉛微粒 、 有機(jī)溶劑等也能影響藥物作用 。 當(dāng)然 ， 這一類物質(zhì)的影響因接觸的時間 、 劑量以及方式等而有不同 ， 不可一概而論 。 但在一定場合也應(yīng)適當(dāng)予以考慮 。 第六十二頁，共六十五頁。 第 4節(jié) 合理用藥的原那么 臨床用藥千變?nèi)f化 。 但是 ， 要做到合理用藥還是有共同的原那么可以遵循 。 一般說來 ， 合理用藥應(yīng)考慮如下幾點(diǎn)： ， 明確用藥目的 第六十三頁，共六十五頁。 藥物的相互作用更為復(fù)雜 ， 既可能提高療效 ， 對病人有利 ， 也可能增加藥物的不良反響 ， 對病人造成損害 。不同病人可因其病情不同對藥物作用的敏感性也不同 ，這就使情況更為復(fù)雜 。 因此 ， 用藥方案要強(qiáng)調(diào)個體化 。除去經(jīng)過深思熟慮認(rèn)為必要的聯(lián)合用藥外 ， 原那么上應(yīng)抱 “ 可用可不用的藥物盡量不用 〞 的態(tài)度 ， 爭取能用最少的藥物到達(dá)預(yù)期的目的 。 這里所說的 “ 少用藥〞 并非考慮節(jié)約或經(jīng)濟(jì)問題 ， 主要的是要盡量減少藥物對機(jī)體功能的不必要的干預(yù)和影響 。 第六十四頁，共六十五頁。 內(nèi)容總結(jié) 第 4章 臨床用藥中的藥效學(xué)問題。有的受體還可有非特異結(jié)合部位 (nonspecific binding domain)，能與并非其配體的物質(zhì)結(jié)合。 可根據(jù)其作用方式不同而分為兩類：。第 3節(jié) 影響藥物作用的因素。 許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時間節(jié)律性。第 4節(jié) 合理用藥的原那么 第六十五頁，共六十五頁。