【正文】 痛 、 抑郁癥 、 創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時(shí)間往往延長(zhǎng) ， 因而延緩口服藥的吸收 ， 而甲狀腺功能亢進(jìn) ， 焦慮不安及皰疹性皮炎時(shí)那么胃排空時(shí)間縮短 ， 但同時(shí)伴有腸蠕動(dòng)加速 ， 這就可從兩個(gè)方面影響藥物的吸收 。 第四十四頁(yè)，共六十五頁(yè)。已證明，某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導(dǎo)作用，可以影響諸如安定、強(qiáng)的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝去除過(guò)程。 女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大 ， 脂溶性藥物的分布也會(huì)有所不同 。 第三十九頁(yè)，共六十五頁(yè)。 所以 ， 在臨床用藥時(shí)必須考慮可 能 影 響 藥 物 作 用 的 各 種 因 素 ， 研 究 用 藥 的 個(gè) 體 化(individualization)， 才能得到良好效果 。 第三十四頁(yè)，共六十五頁(yè)。 受體與沖動(dòng)藥結(jié)合的親和力及激發(fā)反響的能力也可因受體分子結(jié)構(gòu) 、構(gòu)型的修飾 (如被磷酸化或脫磷酸化 )、 細(xì)胞膜流動(dòng)性改變或 G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)性改變 。 有時(shí)同一種受體可以為幾種不同的藥物所結(jié)合 。 第三十頁(yè)，共六十五頁(yè)。 五 、 儲(chǔ)藏受體與沉默受體 按照經(jīng)典的占領(lǐng)學(xué)說(shuō) ， 沖動(dòng)藥占領(lǐng)的受體數(shù)目與其效應(yīng)強(qiáng)度成正比 。 臨床用藥時(shí)如將作用于同一機(jī)制或同一受體的二藥同用 ， 那么可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象 ， 這就是臨床上不應(yīng)將作用機(jī)制相同的多種藥物同用的原理 。 減敏現(xiàn)象可以視為機(jī)體為了精確調(diào)節(jié)受體作用 、進(jìn)行自我保護(hù)的一種負(fù)反響措施 ， 其詳細(xì)機(jī)制尚未完全說(shuō)明 。 第二十頁(yè)，共六十五頁(yè)。 第十八頁(yè)，共六十五頁(yè)。有的受體本身不包含催化部位，而在配體與受體結(jié)合之后，配體 — 受體復(fù)合物偶聯(lián)某種中介物質(zhì) (如 G蛋白 )而激活受體附近的酶 (如腺苷酸環(huán)化酶 )，進(jìn)而催化相應(yīng)的生化反響。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)稱為該受體的配體 (1igand)。 第 2節(jié) 藥物特異作用的機(jī)制 —— 受體學(xué)說(shuō) 早在 1878年 Langley即提出有關(guān)受體的假說(shuō) ， 用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機(jī)制 。在分析資料時(shí)必須注意。如果再在治療有效的效應(yīng)強(qiáng)度處以及在出現(xiàn)毒性反響的效應(yīng)強(qiáng)度處分別各作一條與橫軸平行的橫線 (可稱為有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線 )，那么在時(shí)效曲線圖上可以得到以下信息： 第十頁(yè)，共六十五頁(yè)。以毒性作用或致死作用為效應(yīng)指標(biāo)作出量效曲線，可以觀察和計(jì)算半數(shù)中毒量 (TD50)和半數(shù)致死量(LD50)。 以藥物的劑量 (或?qū)?shù)劑量 )為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng) (實(shí)際數(shù)值或百分率 )為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線圖。 第三頁(yè)，共六十五頁(yè)。 藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、作用機(jī)制以及藥物作用的“量〞的規(guī)律的科學(xué)?！皩?duì)癥下藥〞就是這個(gè)意思。它不僅有重大理論價(jià)值，而且對(duì)指導(dǎo)臨床用藥也有極大的實(shí)踐意義。研究量效關(guān)系的規(guī)律有十分重要的價(jià)值。 藥物劑量過(guò)大還會(huì)產(chǎn)生毒性，甚至導(dǎo)致死亡。一次用藥之后相隔不同時(shí)間測(cè)定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到時(shí)效曲線。 總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。 第十四頁(yè)，共六十五頁(yè)。 受體的識(shí)別部位 (recognition domain)能識(shí)別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補(bǔ)的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。 有的受體可有催化部位 (catalytic domain)，即受體本身包含有某種酶，當(dāng)受體與配體結(jié)合成配體 受體復(fù)合物時(shí)，此酶被激活而直接催化相應(yīng)的生化反響。 沒(méi)有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng)，反會(huì)阻礙受體沖動(dòng)藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥 (antiagonist)。 其二，藥物的內(nèi)在活性的大小。 其中最重要的一點(diǎn)就是：受體對(duì)沖動(dòng)藥的敏感性降低 ， 這一現(xiàn)象叫做減敏(desensitization)。 2． 受體局部沖動(dòng)藥 第二十七頁(yè)，共六十五頁(yè)。 第二十九頁(yè)，共六十五頁(yè)。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) ， 內(nèi)在活性不同酌同類藥物產(chǎn)生同等強(qiáng)度效應(yīng)時(shí)所占領(lǐng)的受體的數(shù)目是并不相等的 。 有時(shí)同一種藥物能和幾種不同的受體結(jié)合而引起效應(yīng) 。 通常情況下 ， 受體沖動(dòng)藥的濃度增高時(shí) ， 受體的數(shù)目會(huì)適度減少 ， 這叫做向下調(diào)節(jié) (下調(diào) ， down regulation)；與此相反 ， 沖動(dòng)藥的濃度低于正常 ， 或者 ， 受體被拮抗藥阻斷或因其它原因被抑制時(shí)；受體的數(shù)目會(huì)適度增多 ， 這叫做向上調(diào)節(jié) (上調(diào) ， up regulation)。 必須注意隨時(shí)關(guān)注科學(xué)在這方面開(kāi)展 ，并在實(shí)際用藥過(guò)程中注意觀察和考慮 。 其次 ， 任何實(shí)驗(yàn)研究或臨床研究都是在某種一定的條件 (藥物制劑 ， 用藥方案 ， 機(jī)體狀態(tài)和環(huán)境等 )下進(jìn)行的 ， 如果這些條件有了改變 ，那么個(gè)體差異就會(huì)更為明顯 。老年人及兒童期尤其值得注意 。 女性一般體重較男性為輕 ， 肌肉較男性為少 ，用藥量相同時(shí)作用可能有強(qiáng)弱之別 。因此，必須考慮這些口服避孕藥與擬用藥物是否發(fā)生相互作用。因此，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的病人用藥時(shí)，除應(yīng)考慮劑量適當(dāng)外，還應(yīng)注意補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，改善全身狀況，以求提高療效。 第四十五頁(yè)，共六十五頁(yè)。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)有炎癥時(shí)常能減弱血腦屏障功能 ， 這對(duì)促進(jìn)抗感染藥物進(jìn)入中樞可能有利 ， 但也可能增強(qiáng)某些藥物的中樞毒性 。 肝藥酶活性對(duì)藥物作用的影響還有另一方面：有些藥物必須先經(jīng)肝藥酶催化的反響轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕褪讲拍馨l(fā)揮作用，例如，可的松和潑尼松均須先經(jīng)肝代謝將 3位酮基轉(zhuǎn)化為羥基，即轉(zhuǎn)化為氫化可的松和氫化潑尼松，才能發(fā)揮作用，在肝藥酶功能不佳時(shí)，可的松和潑尼松的作用也會(huì)減弱。 低蛋白血癥時(shí)游離藥物比例增多 ， 也能使藥物濾過(guò)排泄增多 。 第五十頁(yè)，共六十五頁(yè)。 第五十一頁(yè)，共六十五頁(yè)。 例如 ， 結(jié)核病患者使用糖皮質(zhì)激素時(shí) ， 有結(jié)核感染擴(kuò)散的危險(xiǎn)；有潰瘍病時(shí)應(yīng)用刺激性藥物 (口服 )， 或應(yīng)用拮抗兒茶酚胺類藥或擴(kuò)張血管藥 ， 那么能加重潰瘍病變 ?？诜r(shí)藥物吸收后首先通過(guò)肝，相當(dāng)一局部藥物被代謝而滅活，叫做首過(guò)效應(yīng)；舌下給藥那么藥物吸收后不經(jīng)肝而直接進(jìn)入血循環(huán)，不經(jīng)過(guò)首過(guò)效應(yīng)；藥物吸收速率能影響血藥濃度的上下和其升高的快慢，后者又間接影響藥物的分布和消除，因此，吸收速率可以影響藥物作用的強(qiáng)度和維持時(shí)間。 二價(jià)鐵制劑那么正相反 ， 19時(shí)服藥時(shí)吸收率較上午 7時(shí)服藥之吸收率高約一倍 。激素類藥物的作用與內(nèi)源性激素的生理節(jié)律關(guān)系更密切。與此相反，煙堿對(duì)大鼠的毒性那么以 14時(shí)給藥為最小。化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的幾種藥物之間，或作用機(jī)制相同的幾種藥物之間，有時(shí)有交叉耐受現(xiàn)象。因此，應(yīng)用抗菌藥時(shí)必須選擇抗菌譜適宜的藥物，且必須使用足量，用夠必要的療程，以求徹底消滅病原菌。藥物依賴性是藥物濫用(drug abuse)的重要原因。 、 嗜酒與環(huán)境污染問(wèn)題 吸煙能誘導(dǎo)藥物代謝酶 ， 加速某些藥物的代謝消除 ， 因而吸煙者對(duì)這些藥物有較高的耐受能力 ， 所以在新藥臨床試驗(yàn)或藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)須挑選不吸煙者作受試者 。 第 4節(jié) 合理用藥的原那么 臨床用藥千變?nèi)f化 。 第六十四頁(yè)，共六十五