【正文】 的疾病可致某些肝藥酶減少 ， 主要由肝滅活的藥物作用會加強；肝病時常有血漿蛋白減少 ， 更加重了這一影響 。 在此類情況均應適當減少藥物用量 。 (1)疾病對藥物體內(nèi)過程的影響：震顫麻痹 、 胃潰瘍病 、 偏頭痛 、 抑郁癥 、 創(chuàng)傷或手術(shù)后胃排空時間往往延長 ， 因而延緩口服藥的吸收 ， 而甲狀腺功能亢進 ， 焦慮不安及皰疹性皮炎時那么胃排空時間縮短 ， 但同時伴有腸蠕動加速 ， 這就可從兩個方面影響藥物的吸收 。醫(yī)護人員應該重視這一因素的影響，恰當?shù)匕l(fā)揮其積極作用。 第四十四頁，共六十五頁。 營養(yǎng)不良者體重輕，脂肪組織少，血漿蛋白含量低，會影響藥物的分布和與血漿蛋白的結(jié)合量，可使藥物血濃度及血中游離藥物濃度較高。已證明，某些口服避孕藥有藥酶抑制作用或誘導作用，可以影響諸如安定、強的松龍、茶堿、丙咪嗪等的代謝去除過程。 第四十二頁，共六十五頁。 女性體內(nèi)脂肪所占比例較男性為大 ， 脂溶性藥物的分布也會有所不同 。 (2)兒童：兒童，特別是幼兒，身高體重均較成人為小，不能按成人劑量用藥，這是不言而喻的。 第三十九頁，共六十五頁。 一、藥物方面的因素 (成藥 )問題 第三十八頁，共六十五頁。 所以 ， 在臨床用藥時必須考慮可 能 影 響 藥 物 作 用 的 各 種 因 素 ， 研 究 用 藥 的 個 體 化(individualization)， 才能得到良好效果 。 第 3節(jié) 影響藥物作用的因素 文獻中所載各種藥物的作用及其強度 、 時間等資料都是根據(jù)實驗室或臨床研究結(jié)果的數(shù)據(jù)統(tǒng)計所得的均數(shù)或其它綜合值 。 第三十四頁，共六十五頁。 第三十三頁，共六十五頁。 受體與沖動藥結(jié)合的親和力及激發(fā)反響的能力也可因受體分子結(jié)構(gòu) 、構(gòu)型的修飾 (如被磷酸化或脫磷酸化 )、 細胞膜流動性改變或 G蛋白的變化等因素的影響而發(fā)生調(diào)節(jié)性改變 。 第三十二頁，共六十五頁。 有時同一種受體可以為幾種不同的藥物所結(jié)合 。 第三十一頁，共六十五頁。 第三十頁，共六十五頁。 這說明受體總數(shù)是超過最大效應時需被占領(lǐng)的受體數(shù)的 。 五 、 儲藏受體與沉默受體 按照經(jīng)典的占領(lǐng)學說 ， 沖動藥占領(lǐng)的受體數(shù)目與其效應強度成正比 。 在現(xiàn)有的p受體阻斷藥中有一局部實際上是完全的反向沖動藥 ， 有的那么表現(xiàn)出局部反向沖動藥的特性 。 臨床用藥時如將作用于同一機制或同一受體的二藥同用 ， 那么可能發(fā)生與此相類似的拮抗現(xiàn)象 ， 這就是臨床上不應將作用機制相同的多種藥物同用的原理 。 第二十四頁，共六十五頁。 減敏現(xiàn)象可以視為機體為了精確調(diào)節(jié)受體作用 、進行自我保護的一種負反響措施 ， 其詳細機制尚未完全說明 。在這些過程中，沖動藥的原始生物信息經(jīng)過逐級放大，所以，藥物或體內(nèi)的天然沖動藥 (激素、神經(jīng)遞質(zhì)等 )在很低濃度(109～ 1012mol/L)即可產(chǎn)生明顯的作用。 第二十頁，共六十五頁。 第十九頁，共六十五頁。 第十八頁，共六十五頁。 配體與受體結(jié)合成復合物后激發(fā)相應生理效應的能力叫做內(nèi)在活性 (intrinsic activity)。有的受體本身不包含催化部位，而在配體與受體結(jié)合之后，配體 — 受體復合物偶聯(lián)某種中介物質(zhì) (如 G蛋白 )而激活受體附近的酶 (如腺苷酸環(huán)化酶 )，進而催化相應的生化反響。只有少數(shù)藥物以共價鍵與其受體牢固結(jié)合。能與受體結(jié)構(gòu)互補并能與受體結(jié)合的物質(zhì)稱為該受體的配體 (1igand)。 一、受體的根本概念 受體是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實體，存在于細胞膜、胞漿或細胞核內(nèi)。 第 2節(jié) 藥物特異作用的機制 —— 受體學說 早在 1878年 Langley即提出有關(guān)受體的假說 ， 用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機制 。藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時藥物作用“量〞的規(guī)那么發(fā)生改變。在分析資料時必須注意。但有些藥物必須通過在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，或者是通過其它中間步驟以間接方式起作用，這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線的變化在時間上就可能不一致。如果再在治療有效的效應強度處以及在出現(xiàn)毒性反響的效應強度處分別各作一條與橫軸平行的橫線 (可稱為有效效應線和中毒效應線 )，那么在時效曲線圖上可以得到以下信息： 第十頁，共六十五頁。但考慮到表達治療作用的量效曲線和表達致死作用的量效曲線兩者的位置關(guān)系， TI數(shù)值較大并不總能反映其平安性較大，還必須參考 LDl(或 DI5)和 ED99(或 ED95)之間的距離來綜合考慮，作出評價。以毒性作用或致死作用為效應指標作出量效曲線，可以觀察和計算半數(shù)中毒量 (TD50)和半數(shù)致死量(LD50)。 必須指出 ， 治療疾病時只要求藥物發(fā)揮治療所需強度的作用 。 以藥物的劑量 (或?qū)?shù)劑量 )為橫坐標，以藥物效應 (實際數(shù)值或百分率 )為縱坐標作圖可得量效曲線圖。 第四頁，共六十五頁。 第三頁，共六十五頁。大多數(shù)藥物那么是通過不同機制參與或干擾靶器官 (細胞 )的特定生物化學過程而發(fā)揮特異性作用。 藥效學是研究藥物對機體作用的性質(zhì)、作用機制以及藥物作用的“量〞的規(guī)律的科學。第 4章 臨床用藥中的藥效學問題 第一頁，共六十五頁?！皩ΠY下藥〞就是這個意思。 一局部藥物可以通過改變體表或體內(nèi)細胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，如腐蝕、抗酸、脫水等。它不僅有重大理論價值，而且對指導臨床用藥也有極大的實踐意義。 因此 ， 合理用藥要求醫(yī)生充分熟悉藥物的藥效學知識 ， 結(jié)合藥物代謝動力學知識和病人的實際情況 ， 采用適當?shù)挠盟幏桨竵碚{(diào)控藥物作用的性質(zhì) 、 強度和時間 ，使之盡量符合所治病人的特定需要 ， 以增強其治療作用 ， 防止或減輕其副作用和毒性 。研究量效關(guān)系的規(guī)律有十分重要的價值。 第七頁，共六十五頁。 藥物劑量過大還會產(chǎn)生毒性，甚至導致死亡。通常以 TI的大小來衡量藥物的平安性。一次用藥之后相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫座標、藥物效應強度為縱座標作圖，即得到時效曲線。 四、時效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系 在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應的變化。 總之，這兩種曲線可以互相參考而不能互相取代。同樣，在前次給藥的“作用殘留時間〞內(nèi)即作第二次給藥那么可產(chǎn)生藥物作用蓄積。 第十四頁，共六十五頁。 第十五頁，共六十五頁。 受體的識別部位 (recognition domain)能識別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補的特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復合物。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。 有的受體可有催化部位 (catalytic domain)，即受體本身包含有某種酶，當受體與配體結(jié)合成配體 受體復合物時，此酶被激活而直接催化相應的生化反響。 第十七頁，共六十五頁。 沒有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應，反會阻礙受體沖動藥的作用，這類配體叫做受體拮抗藥 (antiagonist)。這類配體那么叫做