【正文】 第四十一頁，共六十五頁。 除此之外 ， 兩性對多數(shù)藥物作用的藥效學(xué)方面敏感性并無重要的差異 。許多育齡女性經(jīng)常應(yīng)用口服避孕藥。這是給女性病人用藥時應(yīng)該考慮的又一個重要問題。另一方面，嚴(yán)重營養(yǎng)不良者全身狀況不佳，應(yīng)激功能、免疫功能、代償調(diào)節(jié)功能均可降低，又可能影響藥物療效的發(fā)揮，而不良反響那么較多。病人對醫(yī)護(hù)人員的信任和本人的樂觀情緒可對療效產(chǎn)生良好的正面影響。例如，必須設(shè)置對照組和采用單盲法或雙盲法等，以便得出確切的結(jié)論。 心功能不全或休克等疾病時血循環(huán)不暢 ， 口服與肌內(nèi)或皮下注射的藥物的吸收會減慢 ， 從而減低藥物療效；在經(jīng)過治療后一旦糾正了血循環(huán)障礙 ， 那么儲積在給藥部位的藥物又會大量吸收 ， 有時可能發(fā)生中毒病癥 。 第四十六頁，共六十五頁。 肺部急性疾患所致之低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝功能 。 第四十七頁，共六十五頁。 能使腎血流減少或損傷腎小球功能的疾病可使藥物的濾過減少 ， 也能影響腎小管的重吸收和主動排泌功能 。 嚴(yán)重的腎疾患如腎病綜合征時腎小球膜受損 ， 結(jié)合型的藥物也能通過 。 有些藥物經(jīng)膽道排泄。因此，當(dāng)病人肝腎功能均不正常時尤應(yīng)適當(dāng)減少有關(guān)藥物的劑量。應(yīng)用 B受體沖動藥往往效果不佳，加用 a受體拮抗藥那么可有良效。敗血癥休克時糖皮質(zhì)激素受體也較正常為少，因此，必須應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素才易見效。強(qiáng)心苷對正常心臟和慢性心功能不全的心臟都有加強(qiáng)心收縮力的作用，但此藥對兩種情況的最終藥效卻不一樣：對正常人心臟，心輸出量并不增加，而心肌耗氧量因心縮加強(qiáng)而增多；而對功能不全的心臟那么在增加心收縮力的同時能增加回心血量，因而顯著增加心輸出量。 疾病所致機(jī)體的某些病變有時可以成為增強(qiáng)藥物不良反響的因素 。 更應(yīng)注意藥物作用的種族差異和種屬差異：動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果不能簡單地推論到人體；西方人身上總結(jié)的資料特別是藥物劑量等 ， 也不能簡單地搬用 。例如，硫酸鎂口服時吸收甚少，只起致瀉作用；注射給藥那么可起抗驚厥作用。 時間生物學(xué) (chronobiology)能看出 ， 從單細(xì)胞生物直到人類的生理功能活動 、 生長繁殖等的時間節(jié)律 ， 或者叫生物周期 ， 有晝夜節(jié)律 ，周節(jié)律 ， 月節(jié)律 ， 年節(jié)律等 。 例如 ， 患者口服吲哚美辛 (消炎痛 )， 如在上午 7時服藥那么血藥濃度之峰值較高 ， 約比一晝夜各時間點(diǎn)服藥時濃度之峰平均值高 20％ ，到達(dá)峰值也快；而如在下午 19時服藥 ， 那么峰濃度比 24時平均值低約 20％ 。呼吸道對乙酰膽堿和組胺反響之峰值在 0時至 2時之間。但另一方面，清晨時因血容量最低，因而血壓也較低，故半衰期長的降血壓藥如胍乙啶在清晨時可能作用更強(qiáng)，甚至可引起體位性低血壓。 敏感性低，而此兩者生理血濃度低時那么對負(fù)反響抑制的敏感性高。例如，用大鼠作苯巴比妥的毒性試驗(yàn)，在 14時給動物 190mg／ kg，那么動物全部死亡，而在 23時至 1時之間給同樣劑量，那么動物全部存活。應(yīng)該加強(qiáng)這方面的研究。多數(shù)藥物連續(xù)用藥時是逐漸產(chǎn)生耐受性的，但也有少數(shù)藥物在連續(xù)用藥肘很快產(chǎn)生耐受，叫做快速耐受性。 第五十八頁，共六十五頁?？顾幘曛阅苻卓够蚰褪芸咕幍淖饔?，其生化機(jī)制有以下幾種可能：①細(xì)菌產(chǎn)生了能降解或滅活藥物的酶；②改變了對藥物的通透性，因而藥物不易進(jìn)入菌體；③菌體結(jié)構(gòu)或其代謝途徑發(fā)生了改變，從而避開或繞過了藥物作用的環(huán)節(jié)使藥物不能發(fā)揮作用。 第五十九頁，共六十五頁。后者那么用藥者有強(qiáng)烈的連續(xù)用藥欲望，和強(qiáng)迫性的用藥行為，但停止用藥時一般沒有戒斷綜合征。 第六十頁，共六十五頁。 第六十一頁，共六十五頁。 乙醇還可因影響藥酶 (急性大量飲酒時抑制 ， 慢性嗜酒者誘導(dǎo) )而干擾藥物作用 。 第六十二頁，共六十五頁。 藥物的相互作用更為復(fù)雜 ， 既可能提高療效 ， 對病人有利 ， 也可能增加藥物的不良反響 ， 對病人造成損害 。 這里所說的 “ 少用藥〞 并非考慮節(jié)約或經(jīng)濟(jì)問題 ， 主要的是要盡量減少藥物對機(jī)體功能的不必要的干預(yù)和影響 。 可根據(jù)其作用方式不同而分為兩類：。 。 許多生物學(xué)現(xiàn)象都有時間節(jié)律性。 內(nèi)容總結(jié) 第 4章 臨床用藥中的藥效學(xué)問題。 因此 ， 用藥方案要強(qiáng)調(diào)個體化 。 但是 ， 要做到合理用藥還是有共同的原那么可以遵循 。 當(dāng)然 ， 這一類物質(zhì)的影響因接觸的時間 、 劑量以及方式等而有不同 ， 不可一概而論 。 嗜酒者用藥時也須考慮乙醇本身的藥理作用和乙醇對藥代動力學(xué)的影響 。但是，如果聯(lián)合用藥不當(dāng)，也可能因聯(lián)用各藥在藥效學(xué)和藥動學(xué)兩方面的相互作用而產(chǎn)生不良后果。還須指出，人體對某些藥物產(chǎn)生依賴性時可能并不對之產(chǎn)生耐受性，或者，只對藥物的某些作用產(chǎn)生耐受，而對其他作用那么否。典型的例子是阿片類藥，可卡因，大麻等，以及某些精神藥品。切忌隨便應(yīng)用，隨便停藥，以免產(chǎn)生抗藥菌株，貽害社會?？顾幮灾a(chǎn)生可能是病原菌接觸藥物后未被殺滅，反而導(dǎo)致基因突變；或者在胞質(zhì)體內(nèi)產(chǎn)生抗藥因子〔 R因子 )，由此成為抗藥菌株；且能傳給子代。少數(shù)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物之間，如乙醇和巴比妥，也能產(chǎn)生交叉耐受。 有些藥物在連續(xù)用藥后能使機(jī)體產(chǎn)生耐受性 (tolerance)。有的藥物的毒性還有年節(jié)律現(xiàn)象；例如，對氧磷 (E600)的毒性在 6月份最大， 9月份最小。而在必須長程使用糖皮質(zhì)激素治療時，那么采用早晨一次給藥，或隔日早晨給藥一次的療法 (隔日療法 )，可以減輕對下丘腦 — 腺垂體 — 腎上腺皮質(zhì)激素系統(tǒng)的負(fù)反響抑制所引起的不良反響后果。例如，內(nèi)源性ACTH和糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律，血濃度在午夜后最低，以后逐漸升高，到上午 68時到達(dá)最高，以后又漸降，直至午夜后又達(dá)最低點(diǎn)。 12時又為谷， 21時又有一個峰，以后又漸下降。 第五十五頁，共六十五頁。 目前研究得最多的是晝夜節(jié)律 。 第五十四頁，共六十五頁。 第五十三頁，共六十五頁。 、 種族差異與種屬差異 藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用時 ， 與藥效和藥物代謝動力學(xué)有關(guān)的許多大分子物質(zhì) ， 包括藥物作用的受體 ， 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中涉及的多種蛋白質(zhì) ， 以及藥物代謝酶等 ， 都與遺傳密切相關(guān) ?？偟慕Y(jié)果是增強(qiáng)心縮力而不增加，甚至能減低心肌耗氧量 。 疾病時機(jī)體整體調(diào)節(jié)功能狀態(tài)與正常人有一定差異，也能影響藥物的作用。近年發(fā)現(xiàn)，大劑量 B受體沖動藥不僅本身療效不佳，而且能拮抗內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的上述調(diào)節(jié)功能，對哮喘病人嚴(yán)重不利，因而主張將糖皮質(zhì)激素列為治療哮喘的一線藥物，而盡量不用大劑量 B受體沖動藥。 (2)疾病對機(jī)體對藥物反響性的影響：某些病可以影響某些受體的數(shù)目 (密度 )和親和力的改變，從而影響藥物的作用。藥物的肝腎排泄有相互代償?shù)默F(xiàn)象。 這些影響在用藥時也須考慮 。此時主要經(jīng)腎消除的藥物 ， 如氨基苷類 ， 頭孢唑啉等的半衰期延長 ， 在應(yīng)用時必須減量 ， 腎疾病病情嚴(yán)重者應(yīng)禁用此類藥物 。一般認(rèn)為，在有上述疾病時應(yīng)選用 3— 位為羥基的糖皮質(zhì)激素類制劑。 對于這類病人應(yīng)用肝滅活的藥物時也須酌減用量 。 肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損