【正文】 制藥用水修訂概況與解讀 6. 純化水 … 確保使用點的水質。刪除〔用作溶劑、稀釋劑或精洗用水，一般應臨用前制備〕 防止細菌內毒素產生 … ；可作為配制注射劑、滴眼劑等的 … ； 為保證注射用水的質量，應減少原水中的細菌內毒素，〔必須隨時〕監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。應定期清洗與消毒注射用水〔制造與輸送設備，嚴防內毒素產生〕系統。注射用水的儲存方式和靜態(tài)儲存期限應經過驗證確保水質符合質量要求，例如可以在〔一般應在〕 80℃ 以上保溫或〔 65〕 70℃ 以上保溫循環(huán)或 4℃ 以下的〔無菌〕狀態(tài)下存放〔并在制備 12小時內使用〕。 滅菌注射用水 … 不含任何添加劑。 藥材 → 飲片；刪除“二部〞對“純化水、注射用水、滅菌注射用水〞修飾 第四十四頁，共五十三頁。 Page 45 China Pharmaceutical University 2024/9/26 生物利用度和等效性試驗指導原那么增修訂概況與解讀 是指 (劑型 )制劑中的藥物被吸收進入血液的速率和程度。 對于 LC/MS和 LC/MS/MS方法，應著重考察基質效應。 生物樣品每個分析批測定時應建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低 3個濃度的質控樣品，每個濃度多重樣本。每個分析批質控樣品數不得少于未知樣品數的 5%，且不得少于 6個(生物樣品每天測定時應建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低 3個濃度的質控樣品，每個濃度雙樣本 )。質控樣品測定結果的偏差一般應小于15%，低濃度點偏差一般應小于 20%。最多允許 33%的質控樣品結果超限，且不得均在同一濃度。 (最多允許兩個不在同一濃度的質控樣品結果超限。 ) 如不合格，那么該分析批 (天 )樣品測試結果作廢。 第四十五頁，共五十三頁。 Page 46 China Pharmaceutical University 2024/9/26 生物利用度和等效性試驗指導原那么增修訂概況與解讀 血象 → 血常規(guī) 〕 應為符合臨床應用質量標準的放大試驗產品，應提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較〔 n 12〕數據，以及〔提供體外溶出度、〕穩(wěn)定性、含量或效價等數據。個別藥物尚需提供多晶型及光學異構體資料。 〕受試和參比制劑實測含量差異應在 5%之內。 ： 一般在血藥濃度－時間曲線峰前部至少取4個點，峰后部取 6個或 6個以上的點，峰時間附近應有足夠的取樣點 〔實驗中不易實現〕 第四十六頁，共五十三頁。 Page 47 China Pharmaceutical University 2024/9/26 生物利用度和等效性試驗指導原那么增修訂概況與解讀 7. 研究過程條件 生物等效性首選在禁食狀態(tài)下進行，但對于空腹給藥生物利用度非常低或者易出現胃腸道功能紊亂等強烈副作用的藥物，可改為餐后給藥進行生物等效性試驗?！脖Ｗo受試者！〕 生物等效性評價 假設受試制劑和參比制劑 AUC幾何均值比的 90%置信區(qū)間在 80%～ 125%范圍內，且 Cmax幾何均值比的 90%置信區(qū)間在 75%～ 133%范圍內，那么判定受試制劑與參比制劑生物等效?！布僭O受試制劑參數 AUC的 90%可信限落在參比制劑 80%～ 125%范圍內， Cmax的 90%可信限落在參比制劑 70%～ 143%范圍內，那么認為受試制劑與參比制劑生物等效?！? 緩釋、控釋制劑 進行該類制劑生物等效性試驗的前提是應進行至少 3種溶出介質的兩者體外溶出行為同等性研究。 第四十七頁，共五十三頁。 Page 48 China Pharmaceutical University 2024/9/26 生物利用度和等效性試驗指導原那么增修訂概況與解讀 對于 LC/MS和 LC/MS/MS方法，應著重考察基質效應。 生物樣品每個分析批測定時應建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低 3個濃度的質控樣品，每個濃度多重樣本。每個分析批質控樣品數不得少于未知樣品數的 5%，且不得少于6個〔 05版：生物樣品每天測定時應建立新的標準曲線，并隨行測定高、中、低 3個濃度的質控樣品，每個濃度雙樣本〕 …… 最多允許 33%的質控樣品結果超限，且不得均在同一濃度。 受試制劑應為符合臨床應用質量標準的放大試驗產品，應提供受試制劑和參比制劑的體外溶出度比較〔 n 12〕數據，以及穩(wěn)定性、含量或效價等數據 受試和參比制劑實測含量差異應在 5%之內 生物等效性首選在禁食狀態(tài)下進行，但對于空腹給藥生物利用度非常低或者易出現胃腸道功能紊亂等強烈副作用的藥物，可改為餐后給藥進行生物等效性試驗。 假設受試制劑和參比制劑 AUC幾何均值比〔原可信限〕的 90%置信區(qū)間在 80%～ 125%范圍內，且 Cmax幾何均值比的 90%置信區(qū)間在 75%～ 133%〔原 70%～ 143%〕范圍內，那么判定受試制劑與參比制劑生物等效。 緩控釋制劑生物等效性試驗的前提是應進行至少 3種溶出介質的兩者體外溶出行為同等性研究。 第四十八頁，共五十三頁。 Page 49 China Pharmaceutical University 2024/9/26 緩控釋制劑指導原那么增修訂概況與解讀 ? 緩釋制劑 系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的〔順應性〕依從性的制劑。 ? ? 控釋制劑 系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速〔或接近恒速〕釋放藥物，其與相應的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的〔順應性〕依從性的制劑。 ? 其他內容無修訂 第四十九頁，共五十三頁。 Page 50 China Pharmaceutical University 2024/9/26 穩(wěn)定性試驗指導原那么增修訂概況與解讀 ? 影響因素試驗修訂：用一批原料藥或一批制劑進行 ? 長期試驗修訂：或在溫度 30℃ 177。 2℃ 、相對濕度65%177。 5%的條件下放置 12個月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定 〔原料與制劑增加內容一致〕 ? 藥物制劑穩(wěn)定性 … 進行〔必要的穩(wěn)定性〕影響因素試驗、加速試驗與長期試驗?！餐瑫r考察包裝條件，在此根底上進行以下試驗〕 第五十頁，共五十三頁。 Page 51 China Pharmaceutical University 2024/9/26 穩(wěn)定性試驗指導原那么增修訂概況與解讀 ? 加速試驗修訂：對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，那么應在溫度 40℃ 177。 2℃ 、相對濕度 25%177。 5%〔 05版為 20%177。 2%〕的條件〔可用 CH3COOK 飽和溶液〕進行試驗。 ? 影響因素試驗 ? 藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產工藝及包裝條件。供試品用一批進行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑〔注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能翻開瓶蓋，以保持嚴封的完整性〕，除去外包裝，置適宜的開口容器中，進行高溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗，試驗條件、方法、取樣時間與原料藥相同，重點考察工程見附表。 第五十一頁，共五十三頁。 52 China Pharmaceutical University 謝謝！ 第五十二頁，共五十三頁。 內容總結 中國藥典。根本定義：系指直接注射于體內或直接用于創(chuàng)傷面、粘膜等的一大類制劑。對羥基苯甲酸酯類 →羥苯酯類。分散相球?；蚯蛄?→乳滴。 ) 如不合格，那么該分析批 (天 )樣品測試結果作廢。影響因素試驗修訂：用一批原料藥或一批制劑進行。謝謝 第五十三頁，共五十三頁。