8-第八章-非甾體抗炎藥-20xx-資料下載頁(yè)
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【正文】 O CSO OC F3N H2G l uC Y P 2 C 9 氧 化第五十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。 艾瑞昔布〔 Imrecoxib〕 ? 我國(guó)藥物化學(xué)家郭宗儒教授在研究選擇性 COX2抑制劑時(shí) , 提出了 “適度抑制〞的理念 , 作為研制 COX抑制劑的原那么，即對(duì) COX2和 COX1的抑制活性調(diào)節(jié)在一定的范圍內(nèi) , 到達(dá)活性與副作用間的最佳答案配置 。 ? 2024年 5月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。 H 3 CSNOC H 3C H 3OO第五十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。 艾瑞昔布的發(fā)現(xiàn)過(guò)程 : 候 選 藥 物 A ( 艾 瑞 昔 布 )候 選 藥 物 BH3CSNOC H3C H3OOFSNOC H3C H3OOSNOR3R234NOR234SR1OOR3系 列 A系 列 B初 步 活 性 篩 選 ，選 擇 性 評(píng) 價(jià)體 內(nèi) 外 藥 效 學(xué) 、藥 代 動(dòng) 力 學(xué) 、初 步 安 全 性 等 評(píng) 價(jià)艾 瑞 昔 布臨 床 前 和 臨 床 研 究上 市R1OO第五十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。 艾瑞昔布的合成 : SB rOH3COOC H3C lOE t3N , C H3C NOSH3CO OC H3OH2NC H3H O A cNSH3CO OC H3OC H3第六十頁(yè)，共七十一頁(yè)。 艾瑞昔布的代謝途徑： NSH3CO OC H3OC H3NSH3CO OC H2O HOC H3C Y P 3 ANSH3CO OC O O HOC H3C Y P 3 ANSH3CO OC O OOC H3G l u第六十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。 COX2選擇性抑制劑平安問(wèn)題 ? 羅非昔布上市僅 5年，因嚴(yán)重的心血管事件而撤市； ? 伐地昔布被 FDA勒令撤出市場(chǎng)； FDA要求修改塞來(lái)昔布的說(shuō)明書(shū)，強(qiáng)調(diào)其心血管不良反響的風(fēng)險(xiǎn)，建議在效益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的情況下選擇使用。 ? 原因： ? 選擇性 COX2抑制劑強(qiáng)力抑制 COX2而不抑制 COX1，導(dǎo)致 PGI2產(chǎn)生受阻而TXA2不受影響，增強(qiáng)了血小板聚集和血管收縮，引發(fā)血管栓塞事件 。 ? COX2在維持腎臟的結(jié)構(gòu)、功能方面發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，并維持腎血流量，選擇性 COX2抑制劑可影響對(duì)腎臟具有保護(hù)作用的前列腺素的生成，導(dǎo)致藥物相關(guān)的腎臟不良反響。 第六十二頁(yè)，共七十一頁(yè)。 第四節(jié) 痛風(fēng)治療藥 〔 Agents Used to Treat Gout〕 第六十三頁(yè)，共七十一頁(yè)。 概述： ? 痛風(fēng)是一種以 持續(xù)性高尿酸血癥 導(dǎo)致尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)及其周?chē)M織沉積為特征的 嘌呤代謝性疾病 。 ? 尿酸的生物合成途徑 : NN NHNN H2NN NHNO HNN NHNO HH ONN NHNO HH2NNN NHNO HH OO HN H2NONHNOH OHOOOH2NH2N+腺 嘌 呤 脫 氨 酶 黃 嘌 呤 氧 化 酶黃 嘌 呤 氧 化 酶尿 酸 酶尿 酸腺 嘌 呤 鳥(niǎo) 嘌 呤鳥(niǎo) 嘌 呤 脫 氨 酶次 黃 嘌 呤 黃 嘌 呤第六十四頁(yè)，共七十一頁(yè)。 根據(jù)作用機(jī)制 ,抗痛風(fēng)藥 可分為以下三類(lèi)： ? 抑制尿酸生成的藥物 黃嘌呤氧化酶 抑制劑 ? 促進(jìn)尿酸排泄的藥物 ? 急性痛風(fēng)期治療藥物 第六十五頁(yè)，共七十一頁(yè)。 一、抑制尿酸生成的藥物 〔 Drugs that decrease uric acid formation〕 ? 黃嘌呤氧化酶 (Xanthine oxydase, XO)是尿酸生物合成的關(guān)鍵酶 。 ? 次黃嘌呤及黃嘌呤的類(lèi)似物別嘌醇〔 Allopurinol〕、奧昔嘌醇〔Oxypurinol〕及非嘌呤類(lèi)的非布索坦〔 Febuxostat〕可抑制 XO，從而抑制尿酸生成。 C NOC H 3H 3 CNSC H 3O HONNNHNO HNNNHNO HH OA llo p u rin o l O x y p u rin o l F e b u x o s ta t第六十六頁(yè)，共七十一頁(yè)。 別嘌醇 與奧昔嘌醇 ? 別嘌醇與奧昔嘌醇分別是 XO的底物次黃嘌呤和黃嘌呤的類(lèi)似物 。 ? 別嘌醇經(jīng)肝臟代謝，約有 70％的代謝物為有活性的奧昔嘌醇 , 二者共同抑制 XO而減少尿酸的生成 。 ? 奧昔嘌醇對(duì)別嘌醇耐受不良者的痛風(fēng)發(fā)作有效。 NN NHNO H別 嘌 醇NN NHNO HH O奧 昔 嘌 醇第六十七頁(yè)，共七十一頁(yè)。 NNNHNO H別 嘌 醇NNNHNO HH ONNNHNO H次 黃 嘌 呤NNNHNO HH O黃 嘌 呤NNNHNO HH OO H尿 酸抑 制抑 制抑 制抑 制X O X O奧 昔 嘌 醇X O別嘌醇與奧昔嘌醇的作用方式 第六十八頁(yè)，共七十一頁(yè)。 二、促進(jìn)尿酸排泄藥物 〔 Drugs that increase uric acid secretion〕 ? 該類(lèi)藥物可 抑制近端腎小管對(duì)尿酸的重吸收而促進(jìn)尿酸排泄 。 ? 適用于血尿酸增高，腎功能尚好，每日尿酸排出不多的患者 。 ? 可 引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，引發(fā)腎絞痛和腎功能損害。 H OSNC H 3C H 3OO O OOC H 3B rO HB rNNOOSO丙 磺 舒 （ P r o b e n e c id ）競(jìng) 爭(zhēng) 性 抑 制 尿 酸 在 近 曲 腎 小 管的 重 吸 收 ， 促 進(jìn) 尿 酸 的 排 泄苯 溴 馬 隆 （ B e n z b r o m a r o n e ）降 低 血 尿 酸 作 用 強(qiáng)磺 吡 酮 （ S u lf in p y r a z o n e ）排 尿 酸 作 用 較 丙 磺 舒 強(qiáng)第六十九頁(yè)，共七十一頁(yè)。 三、急性痛風(fēng)期治療藥物 (Drugs for acute gout treatment) ? 主要目的是控制病癥 ? 常用藥 : 秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和其他鎮(zhèn)痛藥等。 ? 首選藥物為秋水仙堿和非甾體抗炎藥，由于后者副作用較前者小，臨床應(yīng)用相對(duì)較多。 H 3 C OH 3 C OHNC H 3OOO C H 3H 3 C OH*秋水仙堿 第七十頁(yè)，共七十一頁(yè)。 內(nèi)容總結(jié) 第八章 非甾體抗炎藥 〔 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs〕。天然存在的一類(lèi)含有 20個(gè)碳原子的不飽和脂肪酸，分子中有一個(gè)五元環(huán)和兩條側(cè)鏈。開(kāi)發(fā)具雙重阻斷作用的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點(diǎn)方向之一。酸性的增強(qiáng)是通過(guò)吡啶氮原子進(jìn)一步穩(wěn)定烯醇陰離子產(chǎn)生的互變異構(gòu)形式，使 B異構(gòu)體更為穩(wěn)定。芳雜環(huán)或不飽和脂肪環(huán)的鄰位連接兩個(gè)苯環(huán)，即含順式二苯乙烯的結(jié)構(gòu)。秋水仙堿 第七十一頁(yè)，共七十一頁(yè)。
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