【正文】 NO HNHNC H3OOOSC l舒 多 昔 康 , 口 服 吸 收 快 ，胃 腸 道 耐 受 性 好美 洛 昔 康 , 對 C O X 2 的 選 擇 性 較 高 ，致 潰 瘍 的 副 作 用 小替 諾 昔 康 , 噻 吩 替 代吡 羅 昔 康 的 苯 環(huán) , 長 效氯 諾 昔 康 , 長 效第四十五頁，共七十一頁。 ? 對 COX2的抑制作用比對 COX1的作用強，有一定的選擇性，半衰期較長。 ? 雖無羧基，呈酸性， pKa: 4～ 6。 O HON HC H 3C H 3NO HON HC F 3O HON HC H 3C lC lNO HON HC lC H 3C H 3甲芬那酸 甲氯芬酸 氟尼辛 氯尼辛 第四十三頁，共七十一頁。 3. 鄰氨基苯甲酸類 ? 鄰氨基苯甲酸類，又稱滅酸類 。 萘普生〔 Naproxen〕 ? 化學(xué)名 : 〔 S〕 α甲基 6甲氧基 2萘乙酸 ? 合成方法較多 第四十一頁，共七十一頁。 Ibuprofen的代 謝 : 在體內(nèi)酶催化下， R〔 〕 布洛芬發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)?S〔 +〕 布洛芬，布洛芬在消化道滯留的時間越長，其S : R的比值就越大，故通常以外消旋形式應(yīng)用。通?！?S〕 異構(gòu)體的活性高于〔 R〕 異構(gòu)體 XA rRO HO平 面 性 的 芳 香 環(huán) 或芳 雜 環(huán) ， 苯 環(huán) 最 常 見羧 基 與 芳 香 環(huán) 之 間 相 距一 個 或 一 個 以 上 碳 原 子可 以 是 甲 基 或 乙 基（ S ） 異 構(gòu) 體 活 性 高為 疏 水 基 團 ， 如 烷 基 、 芳 環(huán) 、 環(huán) 己 基 、 烯 丙 氧 基 等 ；在 芳 環(huán) 的 對 位 引 入 另 一 個 疏 水 基 團 后 ， 還 可 在 間 位引 入 吸 電 子 基 團 ， 如 F ， C l第三十八頁，共七十一頁。 第三十七頁，共七十一頁。 ? 酮類 ? 酮酸類 C H 3O肝H 3 C OH 3 C OO HO萘 丁 美 酮 , 非 酸 性 的 前 體 化 合 物 ,經(jīng) 肝 臟 代 謝 后 產(chǎn) 生 活 性 代 謝 物 ,選 擇 性 作 用 于 C O X 2 ，6 甲 氧 基 2 萘 乙 酸 ,活 性 代 謝 物OOO H O HO芬 布 芬 , 前 體 藥 物 ，代 謝 生 成 聯(lián) 苯 乙 酸 起 效 ,胃 腸 道 反 應(yīng) 較 小聯(lián) 苯 乙 酸第三十五頁，共七十一頁。 2. 芳基烷酸類 A rO HOA rO HOC H 3芳 基 乙 酸 類 芳 基 丙 酸 類 芳基乙酸類 NHH ON H 2NHC O O HN H 2NC H 3C O O HOOH 3 CC l5 羥 色 胺 , 炎 癥 介 質(zhì)色 氨 酸 , 代 謝 水 平 高I n d o m e t a c i n ， 作 用 于 C O X ,抗 炎 活 性 比 保 泰 松 強 2 . 5 倍第三十三頁，共七十一頁。 1. 3， 5吡唑烷二酮類 NNOR1R2R3吡 唑 酮 類 解 熱 鎮(zhèn) 痛 藥結(jié) 構(gòu) 優(yōu) 化引 入 第 二 個 酮 基NNOOH3CNNOOH3CO HNNOOH3COP h e n y l b u t a z o n e , 1 9 4 9 年 發(fā) 現(xiàn)抗 炎 作 用 較 強 , 兼 具 促 尿 酸 排 泄作 用 ， 胃 腸 道 刺 激 較 大代 謝代 謝O x y p h e n y l b u t a z o n e ，抗 炎 抗 風(fēng) 濕 ， 毒 副 作 用 較 小γ K e t o p h e n y l b u t a z o n e ,消 炎 鎮(zhèn) 痛 , 促 尿 酸 排 泄N,N二芳基吡唑二酮衍生物， 3， 5位的兩個羰基增強了 4位氫的酸性〔羥布宗的 pKa為 ，保泰松為 〕，是增加其抗炎活性的原因。 ? 多數(shù)為非選擇性 COX抑制劑，易引起胃腸道的刺激性。 第三節(jié) 非甾體抗炎藥 〔 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs〕 第三十頁，共七十一頁。 第二十八頁，共七十一頁。 第二十七頁，共七十一頁。 ? 抑制血小板中血栓素〔 TXA2〕的合成，具有強效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療 。用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物 。 Aspirin的代 謝 途 徑 : O HOO HOOO HO HOOG l uO HOOC H3ON H C H2C O O HOO HO HOO HO HO HOO HO HO HON H C H2C O O HOO HU D P 葡 萄 糖醛 酸 轉(zhuǎn) 移 酶 甘 氨 酸N 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶龍 膽 酸 阿 司 匹 林 的 代 謝 途 徑G l uH OO HH O 甘 氨 酸N 酰 基 轉(zhuǎn) 移 酶H O第二十六頁，共七十一頁。 ? 合成路線 : ? 副反響 : O HOO HH 3 C O C H 3O O O HOOO C H 3+7 0 ~ 7 5 ℃H 2 S O 4C O O HO C O C H 3OO OO C O C H 3 O C O C H3( C H 3 C O ) 2 O+2乙酰水楊酸酐，含量超過 %〔 W/W〕可引起過敏反響，應(yīng)控制在此限量以下。 O HOO C H 3O第二十三頁，共七十一頁。 阿司匹林〔 Aspirin〕 ? 化學(xué)名 : 2〔乙酰氧基〕苯甲酸 , 又稱乙酰水楊酸 ? pKa ? 不穩(wěn)定性：遇濕易水解成水楊酸和乙酸，前者易氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S、紅棕甚至深棕色。 C O O HO H O C H 3OC O O H 水楊酸 阿司匹林 第二十一頁，共七十一頁。 ? 1859年 , 首次合成乙酰水楊酸， 1899年應(yīng)用于臨床，命名為阿司匹林〔 Aspirin〕。 二、水楊酸類〔 Salicylic acids〕 ? 水楊酸〔 Salicylic acid〕 , 人類最早使用的藥物之一 。 對乙酰氨基酚的合 成 : ? 方法一 ? 方法二 ? 方法三 第十九頁，共七十一頁。 ? 弱酸性，在空氣中穩(wěn)定，水溶液的穩(wěn)定性與溶液的 pH有關(guān) ? pH 6時最穩(wěn)定，半衰期可達 〔 25℃ 〕 ? 在酸及堿性條件下，穩(wěn)定性較差 ? 在潮濕的條件下易水解成對氨基酚，進一步發(fā)生氧化降解，生成亞胺醌，顏色逐漸變深，在貯存及制劑過程要特別注意。 ? 多種抗感冒復(fù)方制劑的活性成分。 對乙酰氨基酚〔 Paracetamol〕 ? 化學(xué)名 : N(4羥基苯基 )乙酰胺，又名撲熱息痛。 HN C H3O