【正文】 C2H5OHN C H3OH OHN C H 3O體 內(nèi) 代 謝N H2H O羥 基 醚 化體 內(nèi) 代 謝具解熱鎮(zhèn)痛，但毒性大 非那西汀〔 Phenacetin〕，解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，曾廣泛用于臨床，致癌作用等，各國先后廢除，我國 1983年淘汰。 第十五頁，共七十一頁。 ? 對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的 慢性鈍痛 效果較好，而對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的 絞痛無效 。 第二節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 〔 Antipyretic Analgesics〕 第十四頁，共七十一頁。 ? 開發(fā)具雙重阻斷作用的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點(diǎn)方向之一。 ? COX和 5LOX催化的代謝產(chǎn)物存在一定平衡制約 。 ? 白三烯類化合物也是一類炎癥介質(zhì)，其中 LTC LTDLTE4是過敏性慢反響物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進(jìn)血漿滲出。 第十一頁，共七十一頁。 ? 臨床常用的絕大多數(shù)非甾體抗炎藥可抑制 COX1，引起胃腸道潰瘍 。 ? COX1: 原生型酶，在正常狀態(tài)下存在于胃腸道、腎臟等部位，促進(jìn)生理性 PGs的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動 。 第十頁，共七十一頁。 ? 1989年 , 發(fā)現(xiàn) COX的同工酶 COX2，它和 “經(jīng)典〞的 COX1一樣，能將 AA氧化成 PGG2并轉(zhuǎn)化成 PGH2，但二者的其他功能有較大的差異 。 第九頁，共七十一頁。 第八頁，共七十一頁。 ? 調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能， LTC LTD4和 LTE4可增加血管的通透性，促進(jìn)血漿滲出而導(dǎo)致水腫； LTB4是目前所知最強(qiáng)的白細(xì)胞趨化因子，會引起炎癥部位白細(xì)胞的聚集，加重炎癥病癥。 第七頁，共七十一頁。 ? 具廣泛而復(fù)雜的生物活性，其中 PGE PGI2和 PGD2具較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，提高血管通透性，并增加其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進(jìn)炎癥開展 。 1．前列腺素 (PG) ? 天然存在的一類含有 20個碳原子的不飽和脂肪酸，分子中有一個五元環(huán)和兩條側(cè)鏈。 第五頁，共七十一頁。 一、花生四烯酸代謝途徑和炎癥介質(zhì)〔 The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator〕 ? 當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時，由磷脂酶 A2和磷脂酶 C催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放花生四烯酸 (arachidonic acid， AA) ? 花生四烯酸經(jīng)兩條途徑完成生物轉(zhuǎn)化 ? ① 在環(huán)氧合酶〔 COX〕催化下，氧化代謝成前列腺素〔 PG〕和血栓素〔 TX〕等； ? ② 在脂氧合酶〔 Lipoxygenase， LOX〕催化下生成白三烯〔Leukotrienes， LT〕。 70年代初 開發(fā)了一批 COX2選擇性較強(qiáng)的非甾體抗炎藥物，但在應(yīng)用過程中，其平安性也越來越受到人們的關(guān)注 90年代 LOREM IPSUM DOLOR 非甾體抗炎藥的開展 第三頁，共七十一頁。 ? 治療： ? 甾體抗炎藥〔糖皮質(zhì)激素類〕 ? 非甾體抗炎藥 第二頁，共七十一頁。 ? 是機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制 。 第八章 非甾體抗炎藥 〔 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs〕 第一頁，共七十一頁。 概述 ? 炎癥 : 機(jī)體對各種炎性刺激引起組織損害而產(chǎn)生的一種根本病理過程 。 ? 炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。 保泰松、吲哚美辛、布洛芬等藥物應(yīng)用，非甾體抗炎藥引起了人們的關(guān)注，并逐漸成為抗炎藥研究和開發(fā)的重點(diǎn) 50~60年代 發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥的作用機(jī)理：抑制環(huán)氧合酶〔cycloxygenase， COX〕 ，阻斷前列腺素〔Prostaglandins， PG〕的生物合成。 第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用機(jī)制 〔 Mechanism of Action for NSAIDs〕 第四頁，共七十一頁。 ? 這些代謝產(chǎn)物對炎癥的發(fā)生開展起著重要作用。 OOC H3C O O HC O O HC H3P G G2, P G H2P G s 的 一 般 結(jié) 構(gòu)炎 癥C O O HC H3環(huán) 氧 合 酶A A脂 氧 合 酶C O O HO O HC H35 H P E T EL T A 4 , L T C 4 , L T D 4 , L T E 4 , L T B 4 L T s圖 8 1 與 炎 癥 有 關(guān) 的 花 生 四 烯 酸 代 謝 途 徑O O HT X第六頁，共七十一頁。按五元環(huán)上取代基團(tuán)和雙鍵位置的不同，可分為 PGA、 PGB、 PGC、 PGD、 PGE、 PGF、 PGG、 PGH、 PGI等九種 。 ? PGE2還是最強(qiáng)的致熱物質(zhì)之一，引起體溫升高。 2. 白三烯 (LT) ? 一類含 20個碳原子羥基酸的總稱，可分為 LTA、 LTB、 LTC、 LTD、LTE等。 ? 此外，在 5 LOX催化下花生四烯酸經(jīng)代謝可生成 5過氧化氫二十碳 四烯酸〔 5HPETE〕，再經(jīng)系列代謝生成白三烯。 二、非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn) 〔 Target of NSAIDs〕 ? 與炎癥介質(zhì)生成相關(guān)的酶 : ? COX ? LOX ? 目前已有的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制這兩種酶，阻斷前列腺素和白三烯的生物合成，從而到達(dá)抗炎作用。 1．環(huán)氧合酶〔 Cycloxygenase， COX〕 ? COX存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性 。 ? COX1和 COX2在結(jié)構(gòu)和序列長度上十分相似， COX1催化位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基在 COX2中也同樣存在。 ? COX1和 COX2的主要區(qū)別是生理功能不同。 ? COX2: 同工酶，誘生型酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)活性極低，當(dāng)受炎癥等刺激時，其在炎癥細(xì)胞中的表達(dá)水平倍增，引起炎癥部位 PGs含量增加，導(dǎo)致炎癥反響和組織損傷。 對COX2的選擇性抑制有望消除由于對 COX1的抑制而產(chǎn)生的胃腸道損傷等副作用。 2. 脂氧合酶〔 Lipoxygenase， LOX 〕 ? 花生四烯酸的另一條代謝途徑是經(jīng) 5脂氧合酶催化生成白三烯 。 第十二頁，共七十一頁。 ? 設(shè)計對環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重抑制劑，有望提高療效，防止 COX抑制劑引發(fā)的副作用 。 磷 脂磷 脂 酶 甾 體 抗 炎 藥花 生 四 烯 酸 （ A A ）脂 氧 合 酶 抑 制 劑脂 氧 合 酶（ 非 甾 體 抗 炎 藥 ）白 三 烯 類 （ L T s ）環(huán) 氧 合 酶環(huán) 氧 合 酶 抑 制 劑（ 非 甾 體 抗 炎 藥 ）前 列 腺 素 （ P G s ）非 甾 體 抗 炎 藥 物 作 用 機(jī) 理 示 意 圖第十三頁，共七十一頁。 ? 解熱鎮(zhèn)痛藥 : 作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常而不影響正常人的體溫。 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu) : 苯胺類 、 水楊酸類 、 吡唑酮類 ? 除苯胺類無抗炎作用外，其他兩類中多數(shù)藥物兼有抗炎作用。 乙酰苯胺 ， 俗稱退熱冰 ， 1886年， 用于解熱鎮(zhèn)痛 , 毒性較大 ，被淘汰 。 對乙酰氨基酚〔 Paracetamol，撲熱息痛〕 ,毒性及副作用都較低，臨床上廣泛用于鎮(zhèn)痛和退燒 一、苯胺類〔 Anilines〕 第十六頁，共七十一頁。 ? 臨床用途 : ? 解熱鎮(zhèn)痛，尤其適用于對阿司匹林敏感的個體 。 HN C H 3OH O第十七頁，共七十一頁。 H O N H 2 O N HH OHN C H 3O第十八頁，共七十一頁。 H ONHC H3OH ON C H3OO HON C H3O葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物 硫