【正文】 需要對其釋放、吸收行為進行考察。 平安性研究 注射劑平安性的影響因素 原料藥質(zhì)量：合法性、雜質(zhì)的一致 輔料：符合注射用要求 用量：超過常規(guī)量 相關平安文獻 /試驗？ 第八十八頁，共一百零九頁。 不同類型注射劑 ? 全身過敏性試驗 ? 溶血性試驗 ? 局部刺激性試驗 第八十九頁，共一百零九頁。 局部制劑 有效性研究 影響活性成分釋放、滲透吸收 藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出 關注活性成分的粒徑分布 處方用促滲劑、外表活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等 平安性研究 處方輔料差異？ 局部過量吸收：導致明顯系統(tǒng)毒性？ 局部平安性：刺激性、過敏性 提示有一定毒性 與已上市藥比照研究 進行全身暴露量研究 第九十頁，共一百零九頁。 藥效試驗關注 提供必要的比較試驗 晶型 JP和 BP:為類白色粉末 本品 :為結(jié)晶型 口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產(chǎn)生影響 藥效：體內(nèi)、體外比較試驗？ 文獻：現(xiàn)有資料與文獻相比的科學性？ 例 第九十一頁，共一百零九頁。 藥效試驗關注 特殊品種的必要試驗數(shù)據(jù) 頭孢類抗生素 未提供對近期有代表性的國內(nèi)臨床別離菌的體外、體內(nèi)藥效學試驗 未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進行比較 未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導耐藥的研究 例 第九十二頁，共一百零九頁。 XXX 仿制國外 國外上市： 1987年 藥效：國內(nèi)臨床別離菌體外 /內(nèi)試驗 敏感程度？ 耐藥性？ 體外抗菌試驗： 1000株以上 耐藥變異株 體內(nèi)抗菌試驗：針對適應證 2株 例 第九十三頁，共一百零九頁。 復方 XXX 仿國外 適應證 女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢病癥 A〔局麻藥〕 +B〔抗過敏藥〕 +C〔抗菌藥〕 正常生理狀態(tài)：局部菌群的平衡？ 資料：缺乏本復方人體系統(tǒng)標準的平安有效試驗資料 缺乏除局部平安性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻資料 無法評價本品的平安有效性 例 第九十四頁，共一百零九頁。 ? BP2024年版 ? 明確記載某藥物的晶型存在多晶型 ? 要求：檢索本品有關晶型的文獻資料，提供藝產(chǎn)品晶型是否可保持藥物穩(wěn)定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產(chǎn)品晶型相同 ? ? 必要的藥效比較試驗 ? ? ? 醫(yī)學研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態(tài)影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。 例 多晶型 第九十五頁，共一百零九頁。 可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑 脂質(zhì)體、乳劑、微囊〔球〕等 質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大 潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異 非臨床研究 藥動學 毒理研究 第九十六頁，共一百零九頁。 脂質(zhì)體注射劑 仿制特殊劑型關注 分布、靶向、消除的等同性？ PK 比較 有變化 毒性？ 例 第九十七頁，共一百零九頁。 注射用 XXX 納米粒 目的： 緩釋、靶向 試驗： 藥效、急毒、過敏 刺激、溶血 問題： PK特征？ 組織分布、代謝？ 長期毒性？ 例 第九十八頁，共一百零九頁。 長毒試驗關注 試驗結(jié)果的評價 原發(fā)者 :結(jié)晶型 申報者 :無定形 比較 : 無定形組 :高劑量組雌性動物腎臟重量輕度升高，腸系膜淋巴結(jié)病理學檢查見動物副皮質(zhì)體積輕、中度增生發(fā)生率高于結(jié)晶型 毒代： 在 0、 84天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高 ~ 結(jié)論：本品無定形的暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關 臨床用法用量的調(diào)整？ 人體藥代動力學與結(jié)晶型的比較？ 例 第九十九頁，共一百零九頁。 遺傳毒性試驗關注 能看出有遺傳毒性的雜質(zhì) 原料藥質(zhì)量標準：增加了 2個有遺傳毒性雜質(zhì)的監(jiān)控。 對遺傳毒性雜質(zhì) B的控制 制定的限度為 10ppm，大于歐盟限度 進一步補充提供毒理學研究。 例 第一百頁，共一百零九頁。 遺傳毒性試驗關注 結(jié)果確認的資料 XXX降壓藥 〔 1988年僅一國上市〕 補充：遺傳毒性和致癌性文獻 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗 致癌性試驗：高劑量組見腫瘤發(fā)生率增加 具體劑量？ 提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關資料，但兩者平安范圍的可借鑒程度有限。 結(jié)論：現(xiàn)有臨床前藥理毒理信息不能支持其用于臨床研究的平安性。 例 第一百零一頁，共一百零九頁。 關注手性藥物對映體的毒性差異 “反響停事件〞 酞胺哌啶酮〔 Thalidomide〕 混有左右兩種手性分子的外消旋體藥物的兩面性表達 導致萬名畸形兒 “ S對映體〞致使胎兒畸形的罪魁 第一百零二頁，共一百零九頁。 其母親孕期曾服 “反響停〞 〔 thalidomide〕 第一百零三頁，共一百零九頁。 一、概述 二、技術要求與問題 三、小結(jié) 仿制藥 第一百零四頁，共一百零九頁。 ? 科學的藥學研究 藥學等效 ? 科學的生物學研究 生物學等效 對照藥選擇、方法學 必要的動物試驗支持 保證仿制藥與被仿制藥的同質(zhì)性 仿制藥評價重點 第一百零五頁，共一百零九頁。 臨床評價結(jié)論 循證醫(yī)學 國內(nèi)外報道 藥品更新替代 更有效 更平安 更方便 貫徹擇優(yōu)思路 第一百零六頁，共一百零九頁。 生產(chǎn)批件 新藥證書 臨床批件 第一百零七頁，共一百零九頁。 謝謝 ! laura407sina 第一百零八頁，共一百零九頁。 內(nèi)容總結(jié) 程魯榕。 R型與 S型在體內(nèi)的比值隨用藥時間延長而改變。無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌。 詳細精制工藝、精制前后質(zhì)量比照等研究。硫酸 XXX 分散片：本品在水中易溶，不適合設計為分散片。未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片。未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導耐藥的研究。在 0、 84天，高劑量無定形組比結(jié)晶型組血漿暴露量高 ~ 。 laura407sina 第一百零九頁，共一百零九頁。