【正文】 及給藥間隔時(shí)間，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算給藥劑量，包括單次給藥的劑量以及重復(fù)多次給藥的負(fù)荷劑量（首次劑量，有的稱“突擊劑量”）與維持劑量，并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測(cè)，進(jìn)行個(gè)體化給藥方案設(shè)計(jì)，能使患者血藥濃度保持在有效、安全范圍以內(nèi)，這就是科學(xué)合理用藥。 其它 有些藥物劑量適應(yīng)幅度較大。如復(fù)方甘草合劑、驅(qū)蛔靈、硫酸鎂等可按年齡遞增。有些藥物，如助消化藥、蓖麻油等僅分嬰兒與兒童劑量，有些藥物的劑量對(duì)整個(gè)兒童期都一樣，如甲苯達(dá)唑、大蒜素等，甚至和成人一樣。有的藥物應(yīng)用目的不同，劑量亦不同，如阿司匹林。有的根據(jù)病情，劑量不所不同，腎功能受損時(shí)，應(yīng)根據(jù)受損程度減少劑量。所以，計(jì)算藥物劑量時(shí)應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行具體分析，根據(jù)小兒生理特點(diǎn)、病情輕重、藥物作用及適用范圍，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，酌情運(yùn)用，不可機(jī)械地千篇一律。 小兒藥物治療中存在的問(wèn)題 小兒的藥物不良反應(yīng) 據(jù)調(diào)查藥物不良反應(yīng)（ ADR）的發(fā)生率為6%17%，小兒近似于成人，但新生兒為 %，遠(yuǎn)高于成人，兒童因藥源性疾病入院的占全部住院兒童的 %，高于國(guó)內(nèi)外的成人比例。涉及大部分兒童藥物，尤其是使用最廣的解熱止痛藥和抗生素等。兒童對(duì)不良反應(yīng)不敏感，特別是主訴不充分，容易造成醫(yī)生判斷失誤或漏診。對(duì)某些不易察覺(jué)的不良反應(yīng)引起重視，如卡馬西平、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物體內(nèi)持續(xù)保持高濃度，不但對(duì)肝、腎等產(chǎn)生不良反應(yīng)而且對(duì)兒童的認(rèn)智能力有影響。 小兒藥物治療中的有關(guān)問(wèn)題 提高對(duì)兒童藥物治療中的潛在問(wèn)題的認(rèn)識(shí)有助于采取相應(yīng)措施，改善藥物治療。通常問(wèn)題包括：①對(duì)兒童疾病的臨床癥狀及疾病的演變?cè)u(píng)估不夠，導(dǎo)致診療上的失誤；②使用的藥物記錄不清、不全；③患兒對(duì)治療的反應(yīng)及用藥過(guò)程中所產(chǎn)生的 ADR監(jiān)測(cè)不夠；④處方用藥品種過(guò)多且存在不合理的情況，特別是多醫(yī)院多科室就醫(yī)的患兒；⑤對(duì)藥物制劑特別是復(fù)方制劑了解不夠，致相同成份藥物重復(fù)使用而致藥物過(guò)量；⑥各種原因的重復(fù)給藥、漏服或因喂藥方法不當(dāng)引起嘔吐及適用于兒童使用的藥品規(guī)格較少等，均易造成兒童實(shí)際使用劑量不準(zhǔn)確；⑦用藥時(shí)對(duì)兒童特殊的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)考慮不夠；⑧過(guò)多使用對(duì)兒童用藥安全性缺乏驗(yàn)證的新上市藥品；⑨使用成人藥品，不遵醫(yī)囑等。 3 妊娠期與哺乳期的合理用藥 妊娠期與哺乳期是人類一生中的一段特殊時(shí)期，而使用藥物在多數(shù)情況下又不可避免，基于此及藥物作用的兩重性，臨床給藥時(shí)應(yīng)充分考慮妊娠期及哺乳期母兒發(fā)生的一系列生理變化，由于用藥，孕婦的生理功能受到干擾而間接損害胎兒，或藥物透過(guò)胎盤(pán)直接影響胎兒，因此，慎重確定藥療方案。 與正常成年人相比，藥物在孕婦體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)有較大差異。導(dǎo)致這些差異的重要原因是由于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性的生理變化及胎兒胎盤(pán)的存在與激素的影響。 藥物的吸收 妊娠早期惡心、嘔吐可減少藥物的吸收；由于大量雌激素、孕激素的影響，胃酸和胃蛋白酶分泌量減少、胃蠕動(dòng)減慢，使弱酸類藥物如水楊酸鈉吸收減少，腸蠕動(dòng)減弱，增加藥物與粘膜的接觸機(jī)會(huì)，使弱堿類藥物如鎮(zhèn)痛、安眠類藥物的吸收增多。妊娠晚期，由于肺潮氣量和肺泡交換量的增加，吸氣量增加，使吸入性藥物吸收增加，可利用其它給藥途徑，使通過(guò)胃腸吸收藥物迅速達(dá)到有效水平。 藥物的分布 正常妊娠期血漿容積約增加 50%，體重平均增長(zhǎng) 1020kg。藥物吸收后進(jìn)入增多的血漿、體液及脂肪組織中，使藥物稀釋程度增加。這一影響如果沒(méi)有其他的藥代動(dòng)力學(xué)變化補(bǔ)償，則藥物需要量應(yīng)高于非孕婦女。1/3的孕婦有水腫，可使細(xì)胞外的容量增加，水溶性藥物的 Vd在正常人上比較小，而在孕婦則顯著增加，雖然清除沒(méi)有改變，但其延長(zhǎng)。 妊娠期血漿容積增加 ， 使血漿白蛋白濃度減低 ， 形成生理性的血漿蛋白低下 。 同時(shí)妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)泌素等物質(zhì)所占據(jù) ，使藥物蛋白結(jié)合能力下降 。 與蛋白結(jié)合的藥物是無(wú)活性的 ， 藥物非結(jié)合部分即游離藥物能起藥物效果及藥物不良反應(yīng) ， 并能經(jīng)胎盤(pán)輸送給胎兒 。 游離藥物增多 ， 使孕婦用藥效力增高 。 試管試驗(yàn)證實(shí)妊娠期藥物非結(jié)合部分增加的常用藥有：地西泮 、 苯妥英鈉 、 苯巴比妥 、 利多卡因 、 哌替啶 、 地塞米松 、 普萘洛爾 、 水楊酸 、 磺胺異噁唑 。 藥物的生物轉(zhuǎn)化 體內(nèi)藥物主要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，而失去藥理活性并轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝產(chǎn)物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。 肝臟微粒體的細(xì)胞色素 P450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，微粒體還存在水解酶及葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶可促進(jìn)經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)的藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合。在妊娠葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性降低，肝臟酶系統(tǒng)功能變化，使肝臟生物轉(zhuǎn)化功能有所下降，易產(chǎn)生蓄積性中毒。 藥物的排泄 腎臟是藥物的主要排泄器官。妊娠期腎血流量幾乎增加 1倍，腎小球?yàn)V過(guò)量增加 2/3，可使某些藥物排出量增多，如妊娠期尿素、肌酐、氨基酸、葡萄糖、水溶性維生素及地高辛、鋰鹽、氨芐青霉素、頭孢氨芐、慶大霉素等排出量增多，尿中含量較高。 藥物還可通過(guò)膽汁自腸道排出。妊娠期由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力降低，結(jié)合的藥物量減少，在肝腸循環(huán)中再吸收量會(huì)增多，使藥物在血液內(nèi)及組織內(nèi)半衰期延長(zhǎng)。 哺乳期乳汁也是藥物排泄的途徑，由于乳汁PH值比血漿略低，堿性藥物可自乳汁排泄，從而對(duì)新生兒產(chǎn)生一定影響。 藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn) 在整個(gè)妊娠期，母體 胎盤(pán) 胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的單位，三者中胎盤(pán)這一胎兒的特殊器官起著重要的傳送作用，胎盤(pán)功能十分復(fù)雜，胎血和母血并不直接流通，而由胎盤(pán)絨毛膜板相隔，它不但具有代謝和內(nèi)分泌功能，且具有生物模特性，故相當(dāng)多的藥物可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。由于只有分子狀態(tài)的藥物通過(guò)，所以擴(kuò)散速率依賴于游離藥物的濃度、藥物的脂溶性和藥物的電離程度。 藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜 ， 它由合體細(xì)胞 、 合體細(xì)胞基底膜 、 絨毛間質(zhì) 、毛細(xì)血管基底膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 5層組成的生物膜 。 正常足月妊娠時(shí)絨毛的總交換面積可達(dá) 1012平方米 ， 其厚度由 25μm變?yōu)?2μm， 使母一胎間生物膜變薄 ， 交換更容易 。 藥物經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式 （ 1）單純擴(kuò)散：根據(jù)擴(kuò)散原理，物質(zhì)可通過(guò)細(xì)胞膜從高濃度區(qū)被動(dòng)地?cái)U(kuò)散至低濃度區(qū)。絨毛間血竇中某物質(zhì)增多時(shí)，該物質(zhì)輸送到胎兒的速度增快；相反，胎兒體內(nèi)某物質(zhì)濃度增多時(shí)，則由母血經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)速度減低。水、電解質(zhì)、氣體及分子量小于 1000的藥物都是靠這種單純擴(kuò)散方式通過(guò)胎盤(pán)。 另外，孕婦體內(nèi)還存在一種“促易擴(kuò)散”現(xiàn)象。即某些物質(zhì)在胎盤(pán)內(nèi)的特異載體系統(tǒng)作用下，其擴(kuò)散速度遠(yuǎn)快于單純擴(kuò)散。例如葡萄糖即是以這種方式通過(guò)胎盤(pán)。 （ 2）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜從低濃度區(qū)逆方向擴(kuò)散至高濃度處，需消耗能量。氨基酸、水溶性微生素、電解質(zhì) K+、 Na+及免疫球蛋白等，在胎兒血中濃度均高于母血，通過(guò)此形式經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。 （ 3）胞飲作用：母體血漿中的大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、病毒及抗體等被胎盤(pán)合體細(xì)胞吞裹入細(xì)胞內(nèi)，直接進(jìn)入胎兒血中。 （ 4）經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙通過(guò)：這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式較少見(jiàn)。胎盤(pán)小孔與胃腸道及血腦屏障的小孔相似。直徑約 1nm，只限于分子量小于100的分子才能通過(guò)。 藥物在胎盤(pán)的代謝 部分藥物需要在胎盤(pán)經(jīng)過(guò)代謝轉(zhuǎn)化，才能成為容易經(jīng)胎盤(pán)輸送的物質(zhì)，例如母血中葡萄糖在入胎兒循環(huán)以前，需經(jīng)胎盤(pán)磷氧基化，轉(zhuǎn)變?yōu)楣恰ＬケP(pán)中有許許多多的有活力的酶系統(tǒng)，具有生物合成及降解藥物的功能，因此有些藥物通過(guò)胎盤(pán)代謝增加活性，而有些藥物則減低活性 .如天然或人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇及潑尼松通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活的 11酮衍化物；地塞米松通過(guò)胎盤(pán)不經(jīng)代謝進(jìn)入胎體。因此，選擇藥物時(shí)須注意，如治療孕婦疾病可用潑尼松，治療胎兒疾病宜用地塞米松。 影響藥物經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素 （ 1）藥物的理化性質(zhì)：藥物的脂溶性對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)作用很重要。脂溶化合物容易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散方式通過(guò)胎盤(pán)。相反，脂肪不溶解的物質(zhì)經(jīng)過(guò)胎盤(pán)較慢。不溶于脂肪的藥物如琥珀膽堿，防已箭毒（ dTubocurarine）及肝素是高度離子化的，這些化合物經(jīng)過(guò)胎盤(pán)非常慢。 電荷影響經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度，離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)較快。 Na+、 K+及 CL能透過(guò)胎盤(pán)，但這些離子比水、尿素及其他未負(fù)電荷的小分子穿過(guò)胎盤(pán)的速度慢。 一般來(lái)說(shuō)，小分子量物質(zhì)比大分子量物質(zhì)擴(kuò)散速度快。分子量為 250500的藥物一般穿過(guò)胎盤(pán)都很容易；分子量為 7001000的物質(zhì)，如多肽及蛋白質(zhì)穿過(guò)胎盤(pán)較慢；分子量大于 1000的物質(zhì)很少能通過(guò)胎盤(pán)。 藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力的高低與通過(guò)胎盤(pán)量成反比，因與蛋白結(jié)合后分子量較大、不易通過(guò)胎盤(pán)。甲氧芐青霉素及雙氯青霉素與蛋白結(jié)合率分別為 40%及 96%，故前者通過(guò)胎盤(pán)較快。 （ 2）胎盤(pán)絨毛及毛細(xì)血管的發(fā)育 （ 3）母體胎盤(pán)循環(huán)狀況：妊娠足月胎盤(pán)母體循環(huán)是靠?jī)烧唛g壓力差推動(dòng)的低壓系統(tǒng)，以每搏輸出量的 10%15%流向子宮，而其中 70%流向絨毛間隙，可達(dá)到 600ml/min左右，絨毛間隙的容積約為150ml，所以血液可每分鐘交換 34次，血流量充足，血流速度快，母胎間擴(kuò)散快。 （ 4）胎兒胎盤(pán)循環(huán)情況：胎兒心臟將胎血經(jīng)臍動(dòng)脈排入胎盤(pán)絨毛毛細(xì)血管內(nèi)，經(jīng)過(guò)與母體進(jìn)行物質(zhì)交換后經(jīng)臍靜脈回到胎兒體內(nèi)，一個(gè)途徑經(jīng)胎兒肝臟至下腔靜脈再至胎兒右心，另一途徑經(jīng)靜脈導(dǎo)管直接進(jìn)入胎兒循環(huán)，不經(jīng)過(guò)肝臟，而胎兒肝臟自 16周開(kāi)始即有氧化物質(zhì)功能。不經(jīng)過(guò)胎肝的藥物，則對(duì)胎兒作用較大。 胎兒的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 胎盤(pán)不能有效保護(hù)胎兒免受藥物的影響，大多數(shù)藥物可經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，且有相當(dāng)多的藥物經(jīng)過(guò)代謝可形成有害物質(zhì)，而致胚胎死亡或致畸形。 藥物在胎兒體內(nèi)的吸收 藥物經(jīng)胎盤(pán)屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，并經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水中。而羊水內(nèi)的蛋白含量?jī)H為母體蛋白值的 1/101/20，故藥物以游離型形式為主。妊娠12周后，藥物可被胎兒吞咽進(jìn)入胃腸道，并被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物由胎尿中排出，排出的部分代謝物，又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán)，形成羊水腸道循環(huán)。 胎兒藥物的分布 血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)的藥物分布有較大影響，由于胎兒的肝、腦等器官在身體的比例相對(duì)較大，血流量多，藥物經(jīng)臍靜脈約有60%80%進(jìn)入肝，故肝內(nèi)藥物濃度高。臍靜脈經(jīng)門(mén)脈與下腔靜脈進(jìn)入右心是主要通道。另有部分靜脈血由靜脈導(dǎo)管直接入下腔靜脈到達(dá)右心房，減少了藥物在肝內(nèi)的代謝，增高了藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度，這一點(diǎn)在對(duì)母體快速靜脈給藥時(shí)應(yīng)予足夠重視。 胎兒的藥物代謝 許多藥物的代謝在肝臟中進(jìn)行，而胎盤(pán)和腎上腺也承當(dāng)某些藥物的代謝任務(wù)，胎盤(pán)能代謝的僅限于幾類酶所作用的物質(zhì)，如甾體類、多環(huán)碳?xì)浠衔铩ＤI上腺內(nèi)代謝的酶作用物可能與肝相同。但胎兒肝的酶缺乏，對(duì)藥物的代謝能力低，因而出現(xiàn)某些藥物的胎兒血濃度高于母體。有報(bào)道孕婦用乙醚、巴比妥、鎂鹽、維生素 B或維生素 C后，胎兒的藥物濃度較母體高出一倍甚或數(shù)倍。多數(shù)藥物經(jīng)胎兒體內(nèi)代謝后其活性下降。但是，有些藥物代謝后其降解物具有毒性。例如，苯妥英鈉經(jīng)胎肝微粒酶作用，生成對(duì)羥基苯妥英鈉，后者可干擾葉酸代謝，競(jìng)爭(zhēng)核酸合成酶，呈現(xiàn)致畸作用，尤其當(dāng)并用苯巴比妥時(shí)，藥酶被誘導(dǎo)，苯妥英鈉轉(zhuǎn)化量增多，致畸作用也增強(qiáng)。 胎兒的藥物排泄 妊娠 1114周時(shí)，胎兒腎雖有排泄功能，但因腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及降解排泄延緩，尤其代謝后形成極性和水溶性均較大的物質(zhì)，較難通過(guò)胎盤(pán)屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，而胎兒體內(nèi)存積造成損害。 妊娠期與哺乳期合理用藥的基本原則 妊娠期 （ 1）藥物對(duì)胎兒的不良影響 著床期（ 517日），藥物對(duì)胎兒的干擾能導(dǎo)致流產(chǎn)。胚胎期（ 1757日）胎兒分化形成主要器官，藥物對(duì)此期的干擾可使形態(tài)不正常，如四肢不全，先天性心臟缺陷等，胎兒期，胎兒進(jìn)一步發(fā)展成熟，雖然此期藥物對(duì)胎兒影響較小，但仍然應(yīng)少用藥。 1） 致畸：妊娠早期 （ 即妊娠的頭 3個(gè)月 ）是胚胎器官和臟器的分化時(shí)期 ， 最易受外來(lái)藥物的影響引起胎兒畸形 。 目前已證明確有致畸作用的藥物有：乙醇 、 反應(yīng)停 、 葉酸拮抗劑 （ 如氨基蝶翅素 ） ， 維生素 A同質(zhì)構(gòu)物Isotretinoin及幾種性甾體激素 （ 如乙烯雌酚 、炔諾酮 ） 。 另外幾種被列為妊娠期禁用及對(duì)胎兒有害藥物是：口服避孕藥片 、 某些活病毒疫苗 （ 如風(fēng)疹疫苗 ） 、 放射性碘 、 三美沙酮 （ 治療小癲癇發(fā)作的抗驚厥藥 ） 以及一些合成的甾體激素包括舒經(jīng)酚 ， 都是孕婦禁用的藥物 。 2）神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害：胚胎期已經(jīng)出現(xiàn)胚胎的中樞神經(jīng)活動(dòng)，妊娠期婦女服用鎮(zhèn)靜、安定、麻醉、止痛、抗組織胺或其他中樞神經(jīng)的制劑，可抑制胎