【正文】 對(duì)值最大，故認(rèn)為 x1對(duì)結(jié)果的影響是隨 x1的增加而增加，是影響最大的一個(gè)； b2為零，認(rèn)為對(duì)結(jié)果影響最小，可取較經(jīng)濟(jì)又方便的一個(gè)水平；而 bb b b6均為負(fù)值，故 x x x x6可取最小的一個(gè)水平，這樣就可以保證效應(yīng)最大。綜上所述，制備白蛋白微球的最佳條件是：蓖麻油 x1=，水／油體積比x2=，司盤(pán) 80x3=0，超聲勻化時(shí)間 x4=10min，甲醛用量x5=，固化時(shí)間 x6=15min。數(shù)據(jù)經(jīng)歸一化處理后，代入回歸方程得： y=177。，即在優(yōu)化條件下，指標(biāo) y可在 ~。而按優(yōu)化條件安排實(shí)驗(yàn)，所得白蛋白微球的得分為 59（即y=），在理論預(yù)測(cè)范圍之內(nèi)。 三、析因設(shè)計(jì)法 （一）析因設(shè)計(jì)法的特點(diǎn)析因設(shè)計(jì)是一種多因素的交叉分組試驗(yàn)，它不僅可以檢驗(yàn)每個(gè)因素各水平間的差異，而更主要的是檢驗(yàn)各因素間有無(wú)交互作用的一種有效手段。如果兩個(gè)或多個(gè)因素之間有交互作用，表示這些因素不是各自獨(dú)立發(fā)揮作用，是互相影響。如果無(wú)交互作用，表示各因素具有獨(dú)立性。在析因試驗(yàn)中，研究各因素各水平在所有組合下的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以判斷哪一因素對(duì)結(jié)果影響最大，以及哪些因素之間有交互作用。將各因素與各水平組合進(jìn)行析因試驗(yàn)。例如，設(shè)因素Ａ有三個(gè)水平 A１ 、 A２ 、 A３ ；因素 B有 4個(gè)水平 B１ 、 B２ 、 B３ 、 B４ ；則所有可能的組合 AiBj(i=1,2,3。j=1,2,3,4)共有 3?4＝ 12種。表 14173。12即為這種可能組合的排列。 表 14173。12因素 A和 B的析因試驗(yàn)組合A B１BB２B３B４A１ A１ B１ A１ B２ A１ B３ A１ B４A２ A２ B１ A２ B２ A２ B３ A２ B4A３ A３ B１ A３ B２ A３ B３ A3B4表中每一組代表一種試驗(yàn)條件。由于對(duì)每一個(gè)因素的每一水平的考察可以在另一因素的所有水平上進(jìn)行，所以考察是全面的。如要考察Ａ的水平 A１ 和 A２ ，則表中第 1， 2行的組合就包括了 A１ ， A２ 和 B的四個(gè)水平的 8種組合。要考察 B的 B２ 和 B４ ，則表中第 2， 4列就包括了 B２， B４ 和 A的三個(gè)水平的 6種組合。由此可見(jiàn)，各組合間相互交叉。所以析因試驗(yàn)又稱(chēng)交叉分組試驗(yàn)，是一種高效率試驗(yàn)。 析因試驗(yàn)若二因素各二水平，則試驗(yàn)次數(shù)為 2?2＝ 4，或?qū)懗?2２ 析因試驗(yàn)。若 k因素各二水平為2k析因試驗(yàn)。若試驗(yàn)為三個(gè)因素，第一因素為二水平，第二因素為三水平，第三因素四水平，則析因試驗(yàn)有 2?3?4=24種組合。最常用的析因試驗(yàn)為二因素或三因素的析因試驗(yàn)，超過(guò)三因素時(shí)常用正交試驗(yàn)。析因試驗(yàn)中每個(gè)因素的水平可以是定量的，如濃度、溫度、時(shí)間等因素，也可以是定性的，某因素的高、中、低，或大，中，??；或有、無(wú)等。 （二）析因設(shè)計(jì)實(shí)例25％維生素Ｃ注射液中有兩種穩(wěn)定劑（鹽酸 173。Ｌ 173。半胱氨酸和焦亞硫酸鈉），即二因素。每種穩(wěn)定劑各取三種濃度（ % 、 % 和% ），即三水平。作 3２ 析因試驗(yàn)考察這兩種穩(wěn)定劑之間有無(wú)相互作用。以色澤 (以430nm的透光率Ｔ表示 )為指標(biāo)考察穩(wěn)定性。將注射液在 90℃ 加熱 8h，然后測(cè)定透光率。對(duì)每一因素每一水平重復(fù)三次實(shí)驗(yàn)，數(shù)據(jù)如表 14173。13。 表 14173。13析因試驗(yàn)測(cè)定數(shù)據(jù)鹽酸 173。L173。半胱氨酸/%焦亞硫酸鈉 /%透光率 /% 解：先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)。將上表中兩種穩(wěn)定劑的濃度自左至右分別標(biāo)為 (1)…(9) 。例如，二者都是 % 為 (1)；二者都是 % 為 (9)。則得九個(gè)組合數(shù)據(jù) x及其方差 s173。i2如表 14173。14。表 14173。14方差齊性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9)透光率,x∑xSi2n=3， k=9sc2=∑si2/k=， lnsc2=∑lnsi2=++…=按式計(jì)算： n為測(cè)定次數(shù)； k為數(shù)據(jù)組合數(shù)； 為數(shù)據(jù)方差； υ=k173。1， υ為自由度數(shù)。 x2＝ (3173。1)(9?173。)=， v=k173。1=9173。1=8 按 式計(jì)算： =(1+10/3?9(3173。1))=查 x2界值表，得 x2(8)＝ ,，所以各 si2的差別無(wú)顯著意義，可認(rèn)為九個(gè)總體方差相等，即滿(mǎn)足方差齊性，可進(jìn)行析因試驗(yàn) 。 析因試驗(yàn)的方差分析數(shù)據(jù)如表如表 14173。1 14173。16和表 14173。17。 表 1415透光率/% 鹽酸 173。Ｌ 173。半胱氨酸 /%(A) 合計(jì) 焦亞硫酸鈉/%(B) 合計(jì) 1469.2求各因素和交互作用的離均差平方和 SS以及 SSＴ 。C=(?xij)2/N=?3?3=SST=?xij2173。C=(++…+ 2+)173。=SSA=?x2Ai/n173。C=(++)/9173。=SSB=?x2Bi/n173。C=(++)/9173。=STAB=[(?xA1B1)2+(?xA1B2)2+(?xA1B3)2+(?xA2B1)2+(?xA2B2)2+(?xA2B3)2+(?xA3B1)2+(?xA3B2)2+(?xA3B3)2]/n173。C173。SSA173。SSB=([++… 2])/3173。173。173。=SS173。t=173。173。173。=表 1416方差分析表變異來(lái)源 SS ν MS F 顯著性總 26 A 2 **B 2 **AB 4 誤差 18 查Ｆ界值表，得 F(4,18)=，因 ，所以?xún)煞N穩(wěn)定劑之間無(wú)交互作用，即它們?cè)谧⑸湟褐斜舜霜?dú)立產(chǎn)生穩(wěn)定作用。此結(jié)果也被其他實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。 此結(jié)果也可用圖解法表示。此時(shí)，將三次測(cè)定值取平均值，結(jié)果如表 1173。17。圖 14173。17的三條曲線(xiàn)在考察范圍內(nèi)不相交，表明兩種穩(wěn)定劑之間無(wú)相互作用。表 14173。17測(cè)得透光率的平均值T/% A/% B/%圖 14173。143２ 析因試驗(yàn)圖解 四、單純形優(yōu)化法 （一）單純形優(yōu)化法的特點(diǎn)單純形優(yōu)化法 (simplexoptimizationmethod)是一種多因素優(yōu)化方法。它是一種動(dòng)態(tài)調(diào)優(yōu)的方法，方法易懂，計(jì)算簡(jiǎn)便，不需建立數(shù)學(xué)模式，并且不受因素個(gè)數(shù)的限制。 （二）單純形優(yōu)化法原理若有 n個(gè)需要試驗(yàn)的因素，單純形則由 n+1維空間多面體所構(gòu)成，空間多面體的各項(xiàng)點(diǎn)就是試驗(yàn)點(diǎn)。比較各試驗(yàn)點(diǎn)的結(jié)果，去掉最壞的試驗(yàn)點(diǎn)，取其對(duì)稱(chēng)點(diǎn)作新的試驗(yàn)點(diǎn)，該點(diǎn)稱(chēng)為 “反射點(diǎn) ”。新試驗(yàn)點(diǎn)與剩下的幾個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)又構(gòu)成新的單純形，新單純形向最佳目標(biāo)點(diǎn)更靠近。如此不斷向最優(yōu)方法調(diào)整，最后找出最佳目標(biāo)點(diǎn)。 若單純形中 j點(diǎn)為最壞點(diǎn)，反射點(diǎn)的計(jì)算方法為： 如果單純形中最好點(diǎn)和最壞點(diǎn)的指標(biāo)值分別為R(B)和 R(W) ，當(dāng)時(shí)，單純形就停止推進(jìn)，此時(shí)單純形中的最好點(diǎn)就是所要尋找的最佳條件，Ｅ為約定的收斂系數(shù)。 在單純形推進(jìn)過(guò)程中，有時(shí)出現(xiàn)新試驗(yàn)點(diǎn)的結(jié)果最壞的情況。如果取其反射點(diǎn)，就又回到以前的單純形，這樣就出現(xiàn)單純形來(lái)回 “擺動(dòng) ”，無(wú)法繼續(xù)推進(jìn)的現(xiàn)象，在此情況下，應(yīng)以去掉單純形中的次壞點(diǎn)代替去掉最壞點(diǎn)，使單純形繼續(xù)推進(jìn)。在上述基本單純形法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，即根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，調(diào)整反射的距離，用 “反射 ”、 “擴(kuò)大 ”、 “收縮 ”的方法，加速優(yōu)化過(guò)程，同時(shí)又滿(mǎn)足一定的精度要求。 改進(jìn)單純形新試驗(yàn)點(diǎn)的計(jì)算方法為： 式中， G—— 單純形推進(jìn)系數(shù)； j—— 單純形中的最壞點(diǎn)； n—— 優(yōu)化的因素?cái)?shù)。 若反射點(diǎn)的結(jié)果優(yōu)于先前單純形中各點(diǎn)的數(shù)值，則取 G＝ 2進(jìn)行 “擴(kuò)大 ”，若 “擴(kuò)大 ”點(diǎn)的結(jié)果比最好點(diǎn)還要好，則 “擴(kuò)大 ”成功，單純形在此基礎(chǔ)上繼續(xù)前進(jìn)。 如果 “擴(kuò)大 ”點(diǎn)的結(jié)果并不優(yōu)于最好點(diǎn)，但優(yōu)于其余各點(diǎn)，則認(rèn)為 “擴(kuò)大 ”失敗，取反射點(diǎn)組成新的單純形，如果反射點(diǎn)的結(jié)果優(yōu)于最壞點(diǎn)，但不如其余各點(diǎn)，取 G= “收縮 ”。 （三）應(yīng)用實(shí)例有一藥用乳劑，從實(shí)驗(yàn)室放大到生產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性降低，即平均乳滴增大。實(shí)驗(yàn)室研制過(guò)程中，穩(wěn)定乳劑的乳滴為5μm左右，而放大生產(chǎn)時(shí)，產(chǎn)品乳滴增大至 10μm，采用單純形法測(cè)定改變處方中二種乳化劑 Span80和聚山梨酯80的用量（在法定限度內(nèi)），是否能減小乳滴大小，提高乳劑的穩(wěn)定性。根據(jù)原處方，二種表面活性劑用量的百分?jǐn)?shù)（特定）都為 10% ， Span80的起始步長(zhǎng)為 50% ，聚山梨酯 80為 25% ，初始單純形和實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 14173。18，第 4個(gè)頂點(diǎn)是第 1個(gè)頂點(diǎn)（乳滴最大）的反射點(diǎn)。根據(jù)（ 14173。38）式可求得第 4點(diǎn)的聚山梨酯 80和 Span80的用量百分?jǐn)?shù)。 表 14173。18乳劑改進(jìn)單純形搜索結(jié)果試驗(yàn)點(diǎn) 保留試驗(yàn)點(diǎn)聚山梨酯 80/% Span80/% 試驗(yàn)結(jié)果乳滴大小/μm1 173。 10 10 102 173。 35 10 73 173。 10 60 94 2,3,R 35 60 5 2,3,E 6 2,5,R 35 7 2,5,C 8 5,7,R 100b173。 5,7,C 9 5,7,R 10 5,9,R 100b173。 5,9,C 11 5,10,R *R為反射， E為擴(kuò)大， C為收縮， b為出界。第 4點(diǎn)聚山梨酯 80的用量為：2／ 2?（ 35%+10% ） 173。(10%)=35%第 4點(diǎn)司盤(pán) 80的用量為：2/2(10%+60%)173。(10%)=60%用此點(diǎn) (35% 聚山梨酯 80， 60% 司盤(pán) 80)試驗(yàn)結(jié)果所得乳滴大小為 ，由于此結(jié)果優(yōu)于初始單純形中的任一點(diǎn)，下一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)用 (14173。24)式獲得， G采用 2。 第 5點(diǎn)聚山梨酯 80的用量為：3/2(10%+35%)173。2(10%)=%第 5點(diǎn)司盤(pán) 80用量為：3/2(10%+60%)173。2(10%)=85%第 5點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果測(cè)得乳滴大小為 ,結(jié)果最好，保留此點(diǎn)。接下來(lái)取第 3點(diǎn)的反射點(diǎn)。新的單純形中，反射點(diǎn)（第 6點(diǎn)）的結(jié)果最差，再收縮，如此按表 14173。13不斷進(jìn)行，直至當(dāng)聚山梨酯80為 % ，司盤(pán) 80為 % 時(shí)獲乳滴最小為4μm，乳劑穩(wěn)定。在進(jìn)行單純形法過(guò)程中，可見(jiàn)有二次超過(guò) 100% ，稱(chēng)為出界， 此時(shí)，可任意指定一個(gè)不可能的值作為結(jié)果（本實(shí)驗(yàn)用 100μm），然后繼續(xù)進(jìn)行，單純形優(yōu)化路徑見(jiàn)圖 14173。15。 圖 14173。15乳劑例中單純形優(yōu)化路徑 Span80/%Tween80/%藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì)已廣泛應(yīng)用，不僅應(yīng)用于處方的物理特性，而且也應(yīng)用于產(chǎn)品的生物特性和體內(nèi)特點(diǎn) ,動(dòng)力學(xué)參數(shù)、峰時(shí)、時(shí)滯、吸收速度常數(shù)、消除速度常數(shù)等?？梢詰?yīng)用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)與求算實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 但是應(yīng)用優(yōu)化技術(shù)成功的關(guān)鍵在于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)得好的實(shí)驗(yàn)和分析結(jié)果，不僅能獲得最佳處方和工藝，而且，可闡明獨(dú)立變量影響產(chǎn)品性質(zhì)的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中自變量是由設(shè)計(jì)者選擇，這樣有制劑實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)就很重要，可以選擇出最有影響的因素，找出實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，較快地獲得最佳處方和工藝。 因此作好優(yōu)化設(shè)計(jì)，要在單因素考察作預(yù)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中注意總結(jié)實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)。 謝謝觀(guān)看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. 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