【正文】 制藥為主體的通用技術(shù)平臺(tái)，將這種新型給藥系統(tǒng)運(yùn)用到大規(guī)模生產(chǎn)中。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申請(qǐng)專利 一種替尼泊苷乳劑及其制備方法 生產(chǎn)使用條件 生產(chǎn)過(guò)程需加熱攪拌形成自微乳，再根據(jù)需要制成粉末、片劑或口服液。生產(chǎn)條件容易實(shí)現(xiàn)。市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)替尼泊苷是最常用抗腫瘤藥物之一，用于治療惡性淋巴瘤等，其作用引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，但該藥在水中幾乎不溶，且口服生物利用度低，難以制成適宜的劑型，個(gè)體差異大，影響其在臨床的應(yīng)用?？紤]到替尼泊苷在醫(yī)療方面的廣泛用途及市場(chǎng)需求，根據(jù) SMEDDS 的特點(diǎn)，本課題以替尼泊苷為模型藥物，研究納米技術(shù)在改善難溶抗癌藥物中的功效，探索解決抗癌藥物的溶解度、載藥量及體內(nèi)吸收較差等問(wèn)題的. . . . .學(xué)習(xí)參考有效途徑。通過(guò)對(duì)替尼泊苷自微乳化給藥系統(tǒng)的研究，探索進(jìn)一步提高替尼泊苷制劑穩(wěn)定性和生物利用度的途徑，為抗癌藥物新型給藥系統(tǒng)的研究奠定基礎(chǔ)。該工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)，可帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。目前進(jìn)度已完成替尼泊苷納米自微乳的處方及最優(yōu)制備工藝研究。目前正在進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)考察。（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 2）適應(yīng)癥 對(duì)卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞癌、黑色素癌、頭頸部癌、前列腺癌等均有較好的抗癌作用項(xiàng)目簡(jiǎn)介紫杉醇（paclitaxel,PLX）是一種四環(huán)二萜類抗癌化合物，本研究利用納米技術(shù)改變紫杉醇的傳統(tǒng)劑型，將其制備成納米口服給藥系統(tǒng)，并降低其刺激性和毒副作用，提高該藥物的生物利用度，控制其在人體內(nèi)的釋放，增加藥物的穩(wěn)定性和用藥的安全性，使制劑及給藥均較目前市售的紫杉醇注射液更為方便。該納米產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性可控，成品率較高。在研究進(jìn)行中，根據(jù)大量前期基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，為難溶抗癌藥逐步建立一個(gè)以納米技術(shù)制藥為主體的通用技術(shù)平臺(tái)，將這種新型給藥系統(tǒng)運(yùn)用到大規(guī)模生產(chǎn)中。項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況已申請(qǐng)專利：一種紫杉醇納米自微乳及其制備方法 生產(chǎn)使用條件. . . . .學(xué)習(xí)參考生產(chǎn)過(guò)程需加熱攪拌形成自微乳，再根據(jù)需要制成粉末、片劑或口服液。生產(chǎn)條件容易實(shí)現(xiàn)。 市場(chǎng)及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè) 本項(xiàng)目利用納米分散技術(shù)改變紫杉醇的傳統(tǒng)劑型，使其口服給藥，并避免其用藥過(guò)敏反應(yīng)，降低其刺激性和毒性，提高紫杉醇的生物利用度，控制其在人體內(nèi)的釋放。紫杉醇是目前公認(rèn)的最為有效的抗癌藥物之一，現(xiàn)有劑型臨床應(yīng)用時(shí)聚氧乙烯基蓖麻油可引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生率為40％。因此改善紫杉醇臨床應(yīng)用劑型是本研究的重點(diǎn)，與注射用的紫杉醇相比，口服紫杉醇并將其制備成納米劑型，不僅可避免骨髓抑制反應(yīng)等毒性，而且可提高藥物靶向性。全球抗癌藥物銷售額以每年2O％的速度遞增，納米乳劑新型給藥系統(tǒng)可避免溶劑所致的人體過(guò)敏反應(yīng)，提高藥物穩(wěn)定性、吸收度和生物利用度，同時(shí)本研究還可將藥物控制釋放，達(dá)到方便、省時(shí)的目的。納米乳劑新型給藥系統(tǒng)，工藝操作簡(jiǎn)單，原材料易購(gòu)，工業(yè)化生產(chǎn)可控。 借助紫杉醇納米乳劑產(chǎn)業(yè)化，為同類抗腫瘤藥物新劑型的開發(fā)開辟了一條新的途徑。本項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益前景非常廣闊。 目前進(jìn)度 已完成紫杉醇納米自微乳的處方及最優(yōu)制備工藝研究。目前正在進(jìn)行相關(guān)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)考察。 （ ENOXIMIONE）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 ）適應(yīng)癥可用于治療急、慢性充血性心力衰竭，亦用于心臟外科手術(shù)前或后。項(xiàng)目簡(jiǎn)介. . . . .學(xué)習(xí)參考通用名：依諾昔酮 (enoximone) 化學(xué)名：1, 3二氫4甲基5(4甲巰基苯甲酰）2 H咪唑2酮結(jié)構(gòu)式： OS NHHNH3COH3C依諾昔酮（enoximone）系咪唑酮類衍生物，是一種非苷非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，兼有正性肌力和血管擴(kuò)張作用，靜注和口服均有效。臨床研究表明，該藥對(duì)充血性心力衰竭（CHF）患者的血流動(dòng)力學(xué)明顯的改善作用，不良反應(yīng)甚少且易耐受，堪稱治療 CHF 的滿意藥物。依諾昔酮可用于治療急、慢性充血性心力衰竭，亦用于心臟外科手術(shù)前或后，是美國(guó)著名生物醫(yī)藥公司 Myog 重點(diǎn)銷售品種，2022 年銷售額為 280 萬(wàn)美元。依諾昔酮口服膠囊劑是目前市場(chǎng)上唯一開發(fā)的口服治療充血性心力衰竭藥物，預(yù)計(jì) 2022年上市，2022 年銷售額可達(dá) 1 億美元，最高銷售可達(dá) 4 億美元。本品在國(guó)內(nèi)未上市。項(xiàng)目特點(diǎn)： 1溴丙酮和二甲酰基氨基鈉為原料經(jīng)縮合、水解，得到 1－氨基丙酮鹽酸鹽，再與氰酸鉀環(huán)合制得依諾昔酮的關(guān)鍵中間體 4甲基咪唑2 酮(3)的合成路線?？偸章蕿?%（以溴丙酮計(jì)） ，較原文獻(xiàn)提高 %。，使反應(yīng)時(shí)間由 18h 縮短到 8h，收率由 40%提高到 64%。 4甲基咪唑2酮的反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)的考察，收率較原文獻(xiàn)提高了 ％( 以 1溴丙酮計(jì)) ：采用二氯甲烷替代毒性較大的苯做溶劑，. . . . .學(xué)習(xí)參考使反應(yīng)溫度從 90℃降到室溫，產(chǎn)品純度提高，收率較原文獻(xiàn)提高了 %。（ Azacitidine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 ）適應(yīng)癥用于對(duì)骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：阿扎胞苷（5azacitidine ）化學(xué)名：4amino1 βDribofuranosyl1,3,5triazine2(1H)one化學(xué)結(jié)構(gòu)式：OOHOHHONNNNH2O阿扎胞苷(5azacitidine)由Pharmion公司開發(fā)，于2022年7月1日在美國(guó)首次上市，商品名Vidaza，用于對(duì)骨髓增生異常綜合征的所有亞型的治療，從而成為該領(lǐng)域第一支上市的治療藥物，并且Pharmion制藥公司向美國(guó)專利局提出專利申請(qǐng)并于2022年 9月獲得批準(zhǔn)。 Pharmion制藥公司公布的數(shù)據(jù)顯示，2022年第3季度，阿扎胞苷的全球銷售額為4230 萬(wàn)美元，與 2022年同期的3660萬(wàn)美元相比，%。不久前，公司向歐洲藥品管理局遞交了阿扎胞苷的上市申請(qǐng)，該申請(qǐng)主要基于一系列臨床研究結(jié)果，其中一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究比較了阿扎胞苷與傳統(tǒng)的支持療法對(duì)骨髓增生異常綜合征患者的療效，結(jié)果顯示，阿扎胞苷增強(qiáng)了高危骨髓增生異常綜合征患者的存活率。鑒于阿扎胞苷在歐洲市場(chǎng)作為特許使用藥物的出眾表現(xiàn)，加上之前已獲得歐盟批準(zhǔn)的罕用藥. . . . .學(xué)習(xí)參考許可地位，Pharmion制藥公司對(duì)阿扎胞苷的歐洲市場(chǎng)發(fā)展之路充滿了信心。該藥目前在國(guó)內(nèi)尚無(wú)生產(chǎn)。 項(xiàng)目特點(diǎn)：⑴對(duì)合成阿扎胞苷的關(guān)鍵中間體 5氮雜胞嘧啶進(jìn)行合成工藝考察和優(yōu)化，確定了其最優(yōu)條件，收率較原文獻(xiàn)提高 %，反應(yīng)時(shí)間大為縮短，減少了溶劑用量。 ⑵對(duì)中間體 1O乙?；?,3,5 三 O苯甲?；?βD呋喃核糖合成進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，確定了其最優(yōu)條件，改進(jìn)了文獻(xiàn)的后處理操作，克服了原文獻(xiàn)中重結(jié)晶困難、副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。對(duì)路線 2 的中間體 1,2,3,5四 O乙?；?βD呋喃核糖合成進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件，以乙醇為重結(jié)晶溶劑替代原工藝中的乙酸乙酯，使重結(jié)晶收率提高、降低了生產(chǎn)成本。⑶對(duì)縮合反應(yīng)進(jìn)行工藝考察和優(yōu)化，以價(jià)格較為低廉的四氯化鈦為催化劑，降低了原料成本，且后處理過(guò)程較為簡(jiǎn)便。另外，在該步引用微波反應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，節(jié)省了溶劑用量，收率也較常規(guī)反應(yīng)有所提高。（ MOZAVAPTAN）合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 ）適應(yīng)癥充血性心力衰竭。項(xiàng)目簡(jiǎn)介Mozavaptan 的化學(xué)名： 5(二甲氨基)1{4[(2甲基苯甲酰)氨基] 苯甲?；鶀2,3,4,5四氫1 H苯并氮雜卓結(jié)構(gòu)式：. . . . .學(xué)習(xí)參考NNCH3CH3NHOOCH3充血性或慢性心力衰竭(congestive or chronic heart failure, CHF)是常見(jiàn)的臨床綜合癥，也是多種病因所引起的心臟疾病的終末階段，其癥狀復(fù)雜，預(yù)后嚴(yán)峻，已成為心血管病的一大難題，日益受到重視。Mozavaptan 為新型 V2 受體拮抗劑，具有尿水排泄作用，能夠提高血 Na+濃度，產(chǎn)生有益的血液動(dòng)力學(xué)變化，口服方便，沒(méi)有藥物快速減敏、高鈉血癥及明顯的副作用。治療 CHF 低鈉血癥是安全、有效的。前期研究已經(jīng)顯示 AVP 受體拮抗劑為 CHF的治療提供了一種新的有效方法。該藥目前國(guó)外處于 III 期臨床研究。鑒于 V2 受體拮抗劑 Mozavaptan 在治療心衰方面的獨(dú)特作用和潛在的巨大開發(fā)價(jià)值，對(duì) Mozavaptan 進(jìn)行研究具有實(shí)用價(jià)值。項(xiàng)目特點(diǎn)：在綜合有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并打通了兩條合成 Mozavaptan 的工藝路線，通過(guò)對(duì) Mozavaptan 的合成工藝研究，取得以下成果：⑴優(yōu)化了關(guān)鍵中間體 γN(2甲氧基羰基苯基)N(4甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯的合成工藝，考察了反應(yīng)配比以及溫度對(duì)反應(yīng)的影響，并且對(duì)后處理進(jìn)行了優(yōu)化，確定了以乙醚、石油醚的混合溶劑重結(jié)晶。使收率達(dá) 75%，比文獻(xiàn)提高了 16%。⑵完善了 4(2甲基苯甲酰氨基) 苯甲酸甲酯、4(2 甲基苯甲酰氨基) 苯甲酸及 4(2甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯，首次報(bào)道其性質(zhì)，為 Mozavaptan 的合成開創(chuàng)了有益的探索。⑶4溴丁酸乙酯的后處理中改變溴化氫氣體的進(jìn)氣方式,顯著提高了反應(yīng)收率, 在. . . . .學(xué)習(xí)參考后處理中,使用乙酸乙酯代替溴乙烷，既降低了成本，又避免了副反應(yīng)的發(fā)生。（ Ranolazine）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 ）適應(yīng)癥心絞痛。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：雷諾嗪（Ranolazine）化學(xué)名：(177。)N （2, 6二甲基苯基）4[2羥基3（2 甲氧苯氧基）丙基]1哌嗪乙酰胺英文化學(xué)名：(177。)N(2,6dimethylphenyl)4[2hydroxy3(2methoxyphenoxy)propry]1 –piperazine acetamide化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C24H33N3O4 分子量：：本品由美國(guó) CV 公司開發(fā)創(chuàng)制，現(xiàn)正該藥用于穩(wěn)定型心絞痛治療的Ⅲ期臨床已完成。即將在美國(guó)上市?！?guó)外專利號(hào)為US607174US619069US5968960、US596247US5906988 、US579590US564391US550623US5506229 、US547270US5053419。根據(jù)《專利法》和《藥品行政保護(hù)條例》 。該藥不受中國(guó)專利保護(hù)，也不具備在我國(guó)申請(qǐng)行政保護(hù)的條件。. . . . .學(xué)習(xí)參考該品種目前只有一家在 SDA 剛剛備案，按一類藥進(jìn)行的注冊(cè)申請(qǐng)。雷諾嗪具有全新的作用機(jī)理，與其它抗心絞痛藥聯(lián)合應(yīng)用，不產(chǎn)生心率更少、血壓更低的相加作用，從而避免心臟功能進(jìn)一步受損害。雷諾嗪作為部分脂肪酸氧化抑制劑可有效地治療心絞痛，尤其適用于下列心絞痛患者：①使用常規(guī)藥物最大劑量無(wú)效者（占心絞痛患者總數(shù)的 9%）；②伴有慢性阻塞性肺部疾病者（占心絞痛患者總數(shù)的 18%）；③伴有慢性心功能不全者（占心絞痛患者總數(shù)的 25%以上）；④使用現(xiàn)有抗心絞痛藥物出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)或不能耐受者（占心絞痛患者總數(shù)的 44%）；⑤每周發(fā)作心絞痛 2 次或 2 次以上者（占心絞痛患者總數(shù)的 50%）；⑥使用多種藥物治療者（占心絞痛患者總數(shù)的 64%）；⑦為避免心絞痛改變生活方式者（占心絞痛患者總數(shù)的 82%）。由于本品適應(yīng)人群的不斷擴(kuò)大，市場(chǎng)潛力巨大。項(xiàng)目特點(diǎn)：在綜合有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，重新設(shè)計(jì)了雷諾嗪的合成路線。以 2,6二甲基苯胺和鄰甲氧基苯酚為起始原料，經(jīng)過(guò) N酰化、O烷基化、及后續(xù)的兩步 N烷基化，共四步反應(yīng)合成雷諾嗪。并對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)的工藝研究，總收率由原文獻(xiàn)方法的 %提高至 %。并且簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了生產(chǎn)成本，使之合成工藝更適合工業(yè)化生產(chǎn)，在同類工藝中具備競(jìng)爭(zhēng)力。（鹽酸鹽）的合成工藝（化學(xué)藥品注冊(cè)分類 ）適應(yīng)癥心絞痛。項(xiàng)目簡(jiǎn)介通用名：奧扎格雷（Ozagrel ）化學(xué)名： dcis2(4甲氧基苯基)3乙酰氧基5(2二甲基氨基乙基)2 ，3二氫. . . . .學(xué)習(xí)參考1,5苯并硫氮雜卓4(5H)酮項(xiàng)目特